一种注射用盐酸多西环素冻干粉针剂的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种注射用盐酸多西环素冻干粉针剂的 制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸多西环素，化学名称为6-甲基-4-(二甲氨基）-3, 5,10,12,12a-五羟基-1， 11-二氧代-1，4,4a，5, 5a，6,11，12a-八氢-2-并四苯甲酰胺盐酸盐，为淡黄色或黄色结晶 性粉末；臭，味苦。在水中或甲醇中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在氯仿中不溶。其结构式如 下：
[0003]
[0004] 盐酸多西环素制剂用于治疗哮喘病，并对呼吸道，泌尿道细菌及支原体感染有一 定的疗效。与四环素相比，它具有抗菌作用强，耐药株少，半衰期长和不良反应少等优点。
[0005]目前上市的盐酸多西环素剂型有固体制剂和注射剂。固体制剂主要为片剂，干混 悬剂和胶囊剂，注射剂主要为为注射液和冻干粉针，盐酸多西环素固体制剂有起效慢，服用 不方面等缺点。普通工艺所制备的盐酸多西环素注射剂和冻干粉针，物理和化学性质稳定 性差，容易降解，发生变色等现象。长期存放药品质量会下降而且还会生成一些杂质，带来 毒副作用，给临床使用留下了隐患。
[0006]CN101555215A公开了一种注射用盐酸多西环素冻干粉针剂的制备方法，它是将 盐酸多西环素与维生素C、甘露醇和焦亚硫酸钠用水溶解后，经脱色、除菌处理，然后进行冷 冻干燥，冻干的程序是：预冻温度_28°C，2. 5小时；升华的温度低于-20°C，2天；再干燥的 温度低于30°C，3小时。
[0007] CN1868460A公开了另一种注射用盐酸多西环素冻干粉针剂的制备方法，它是将 盐酸多西环素与维生素C、甘氨酸、吐温80用水溶解后，依次进行脱色，除菌，冷冻干燥，其 中，冻干的预冻温度-50°C，3. 5小时；升华的温度是-20°C，3小时；再干燥的温度为30°C。
[0008] 常规的冻干技术，一般要求液体中固体物含量在8%~25% (如CN1868460A的 冻干前含固量为20% )，浓度太高时，冻干制品难以完全干燥导致干燥失重不合格或冻干 制品外观可能出现萎缩、塌陷、断层等现象。为得到合格的注射用盐酸多西环素，通常采用 加大溶剂量，降低含固量的方式以便于冻干。但由于溶剂的量的增加，导致冻干周期延长， 增加了工时、能耗，降低了生产效率。同时，由于溶剂量的增加，必须使用容积较大的容器 (西林瓶），导致单位体积下冻干的成品数很少，不利于实际生产。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的是提供一种注射用盐酸多西环素冻干粉针剂的制备方法，它通过对 冻干工艺进行改进，使其既能一次性冻干高含固量的液体，同时又能提高冻干产品的质量。
[0010] 上述目的是通过以下技术方案实现的：
[0011] -种注射用盐酸多西环素冻干粉针剂的制备方法，它包括以下步骤：
[0012] (1)将盐酸多西环素、维生素C、甘露醇溶于注射用水中，然后加入药用活性炭脱 色，经微孔滤膜过滤脱炭、除菌后分装于西林瓶中；
[0013] (2)冷冻干燥，包括预冻、一次升华和再干燥三个阶段，每个阶段的操作步骤如 下：
[0014]预冻：先将物料温度迅速降至-22~-18°C，保持20~60分钟，然后按每3~6分 钟降低1°C的速度匀速地将物料温度降至-35~-28°c，至物料全部冻结，再将物料温度迅 速降至-45~-38°C，保温2~5小时；
[0015] -次升华：控制真空度在15帕以下，先将物料温度升高到-25~_15°C并保温5~ 10小时，再将物料温度升高到-8~_2°C并保温1~3小时；
[0016]再干燥：将物料温度升到30~40°C，保温8~15小时；
[0017] (3)压紧塞，乳铝盖，全检，包装，
[0018] 所述各原料的重量配比为：
[0019]
[0020] 优选地，所述预冻、一次升华和再干燥三个阶段的操作步骤如下：
[0021] 预冻：先将物料温度迅速降至-20°c，保持30分钟，然后按每5分钟降低rc的速 度匀速地将物料温度降至-30°c，至物料全部冻结，再将物料温度迅速降至-40°c，保温3. 5 小时；
[0022] 一次升华：控制真空度在15帕以下，先将物料温度升高到_20°C并保温6小时，再 将物料温度升高到_5°C并保温2小时；
[0023]再干燥：将物料温度升到35°C，保温10小时。
[0024]进一步优选地，所述各原料的重量配比为：
[0025]
[0026] 本发明的有益效果是：
[0027] 1)本发明根据盐酸多西环素的物理性质，通过采用特殊的冻干工艺，彻底解决了 高浓度盐酸多西环素药液难以冻干的技术问题，采用本发明工艺冻干时药液的含固量可以 达到50%以上，从而大幅提高了冻干效率，缩短了冻干周期，整个冻干周期可在24小时内 结束，降低了能耗，提高了单剂量的药物含量。
[0028] 2)采用本发明制得的产品外观饱满，无萎缩、塌陷、断层等现象，复溶性好，质量稳 定性好。
【具体实施方式】
[0029] 以下结合实施例对本发明进行详细地说明。
[0030] 实施例1
[0031] -种注射用盐酸多西环素冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
[0032] (1)将盐酸多西环素5g、维生素C24.8g、甘露醇20g溶于50g注射用水中，然后加 入〇. 2g药用活性炭，然后充分搅拌15分钟，静置15分钟脱色，经0. 45ym微孔滤膜过滤脱 炭、除菌后，检测中间体含量，按每支含0.Ig多西环素的剂量分装于IOml西林瓶中。
[0033] (2)冷冻干燥，包括预冻、一次升华和再干燥三个阶段，每个阶段的操作步骤如 下：
[0034] 预冻：先将物料温度迅速降至_20°C，保持30分钟，然后按每5分钟降低rc的速 度匀速地将物料温度降至-30°C，至物料全部冻结，再将物料温度迅速降至_40°C，保温3. 5 小时；
[0035] -次升华：控制真空度在15帕以下，先将物料温度升高到-20°C并保温6小时，再 将物料温度升高到_5°C并保温2小时；
[0036] 再干燥：将物料温度升到35°C，保温10小时。
[0037] (3)压紧塞，乳铝盖，