青蒿琥酯在制备治疗特发性肺纤维化药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及青蒿琥酯的用途，尤其涉及青蒿琥酯在制备治疗特发性肺纤维化药物 中的应用，属于生物医药领域。
【背景技术】
[0002] 特发性肺纤维化（IdiopathicPulmonaryFibrosis，简称IPF)是最难治的慢性纤 维化肺部疾病，其病情不可逆转，其死亡率甚至超过许多癌症。其病理机制复杂，病因尚未 完全阐明。其主要的病理特点为弥漫性的肺泡炎、肺实质炎症和同质纤维化。研究显示，大 量的细胞外基质沉积，导致成纤维细胞灶出现，可能在肺纤维化中发挥了关键作用。尽管过 去十年间IPF临床治疗有了很大的进步，但由美国胸科学会、欧洲呼吸学会、日本呼吸学会 及拉丁美洲胸科学会2011年共同制定的《特发性肺纤维化诊治循证指南》依然宣布到目前 为止IPF尚无特效治疗药物。
[0003] 目前，IPF的治疗方法主要有多种，包括传统糖皮质激素和免疫抑制剂治疗，内皮 素拮抗剂治疗，抗纤维化药物（吡非尼酮、干扰素等）治疗，抗氧化（N-乙酰半胱氨酸）治 疗，细胞因子及其特异性抑制剂治疗，靶向基因治疗，肺移植和中医中药治疗。虽然各个方 法在治疗肺纤维化中都具有一定的作用，但也都存在不足。如糖皮质激素联合免疫抑制剂 曾用于治疗特发性肺纤维化，但其副作用大，且回顾性研究显示，仅有不到10 %的患者对糖 皮质激素有效。《特发性肺纤维化诊治循证指南》亦不推荐糖皮质激素联合免疫抑制剂的疗 法。
[0004] 内皮素拮抗剂对特发性肺纤维化有一定的疗效。因为内皮素-1是一种前炎因子， 能促进炎症细胞释放基质蛋白和弹性蛋白。但研究发现，内皮素拮抗剂组疾病恶化和死亡 事件发生率高于安慰剂组。胶原合成抑制剂吡非尼酮有抗纤维化、抗炎和抗氧化作用，但在 临床实验中，吡非尼酮组的不良反应发生率显著高于安慰剂组。抗氧化治疗，细胞因子及其 特异性抑制剂治疗和靶向基因治疗目前也主要处在实验阶段，目前的临床研究资料还较缺 乏。肺移植是目前最有效的治疗肺纤维化的方法，但是供体的缺乏、免疫排斥反应、高昂的 费用等限制了其应用。因此，需要发现对特发性肺纤维化确切有效的药物。
[0005] 青蒿琥酯酯（Artesunate，简称AS)，是以双氢青蒿素为原料合成的一种青蒿素衍 生物，青蒿素是从中草药黄花蒿中分离得到的倍半萜内酯化合物，被广泛用于抗疟治疗，青 蒿琥酯的抗疟疾效价比青蒿素高6倍，且在临床应用中未发现有明显的不良反应。青蒿琥 酯易溶于水，可肌肉注射和静脉注射给药，也可口服给药。
[0006] 青蒿琥酯的化学名为二氢青蒿素-1，2-a-琥珀酸单酯，化学分子式为C19H28O8，分 子量384Da，白色结晶，熔点为1290~1400°C，无臭、味苦，易溶于氯仿，在丙酮中溶解，在甲 醇或乙醇中微溶，几乎不溶于水。近年来的研究显示，青蒿素类药物对肿瘤细胞有杀灭作 用，主要通过诱导凋亡的途径实现，对于正常细胞几乎无细胞毒性。但目前还没有青蒿琥酯 用于制备治疗特发性肺纤维化药物的公开报道。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是解决现有技术不足，提供一种青蒿琥酯在制备治疗特发性肺纤维 化药物中的应用。本发明将临床证明无明显毒副作用的药物青蒿琥酯用于制备治疗特发性 肺纤维化药物，开辟了新的应用领域。
[0008] 本发明解决上述技术问题的技术方案如下：青蒿琥酯在制备治疗特发性肺纤维化 药物中的应用。
[0009] -种治疗特发性肺纤维化的药物，所述药物为将青蒿琥酯制成注射剂，所述注射 剂中青蒿琥酯的质量体积浓度为10mg/mL。
[0010] 在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
[0011] 进一步，所述注射剂的重量为每支60mg。
[0012] 所述注射剂在临用前，取1支注射剂，1支注射剂含60mg青蒿琥酯，先加入质量百 分比为5%的碳酸氢钠注射液0. 6mL，振摇2分钟，待完全溶解后，加入质量百分比为5%的 葡萄糖注射液或葡萄糖氯化钠注射液5. 4mL稀释，即所述注射剂中，每ImL溶液含青蒿琥酯 IOmg0
[0013] -种如上所述治疗特发性肺纤维化的药物的使用方法，给病人静脉注射所述的药 物，1天1次，1次60mg，7天一个疗程。
[0014] 本发明的青蒿琥酯治疗可减少炎性细胞在肺部的浸润，抑制特发性肺纤维化疾病 进程；促进肺组织中基质金属蛋白酶2和9(MMP-2、MMP-9)的表达，抑制及基质金属蛋白酶 组织抑制因子1和201MP-1、HMP-2)和IV型胶原的表达。肺纤维化发生的一个主要病 理过程就是细胞外基质（ECM)的沉积。由于各种因素导致I型肺泡上皮细胞受损、基底膜 暴露，而IV型胶原就是基底膜组成的主要成分，MMP-2和MMP-9可以特异性的降解IV型胶 原。HMP-I和HMP-2作为MMP-2和MMP-9的内源性抑制因子，可与MMP-2和MMP-9不可逆 结合，降低MMP-2和MMP-9的活性，使ECM降解失调，ECM沉积增多，从而形成了肺纤维化。
[0015] 青蒿素类药物对肿瘤细胞有杀灭作用，主要通过诱导凋亡的途径实现，对于正常 细胞几乎无细胞毒性。因此，用青蒿琥酯制备的肺纤维化药物没有明显的毒副作用。
[0016] 用青蒿琥酯制备的药物治疗特发性肺纤维化，下调了肺组织和原代细胞中HMP-I 和HMP-2的表达，上调了MMP-2和MMP-9的表达，从而促进IV型胶原和ECM的降解，减轻 肺纤维化，达到治疗的目的。
[0017] 本发明的有益效果是：
[0018] 1.本发明将已知的青蒿琥酯用于制备治疗特发性肺纤维化药物，开辟了新的应用 领域，并带来了显著的经济效益和社会效益。
[0019] 2.本发明的青蒿琥酯安全无毒、药理作用强，有着良好的药用前景。
[0020] 3.现有的治疗特发性肺纤维化的药物副作用大、效果不理想，因此青蒿琥酯的应 用对提高特发性肺纤维化的救治率具有重要意义。
[0021] 4.本发明的青蒿琥酯具有显著的抑制特发性肺纤维化的作用，能够有效地预防与 治疗特发性肺纤维化。
【附图说明】
[0022] 图1为本发明的NS组的肺组织苏木精-伊红染色结果。
[0023] 图2为本发明的BLM组的肺组织苏木精-伊红染色结果。
[0024] 图3为本发明的AT组的肺组织苏木精-伊红染色结果。
[0025] 图4为本发明的AC组的肺组织苏木精-伊红染色结果。
[0026] 图5为本发明的用免疫印迹法检测NS、BLM、AT、AC组的肺组织中IV型胶原、 MMP-2、MMP-9、HMP-I和HMP-2 蛋白表达结果。
[0027] 图6为本发明的用聚合酶链式反应检测NS、BLM、AT、AC组的原代培养的肺成纤维 细胞中IV型胶原、MMP-2、MMP-9、HMP-I和HMP-2的RNA水平的结果。
【具体实施方式】
[0028] 以下结合附图对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并 非用于限定本发明的范围。
[0029] (1)肺纤维化动物模型的建立
[0030] 取80只体重为180~250g的雄性SD大鼠，均购自桂林医学院SPF动物实验中心。 随机分为生理盐水对照组（简称NS组）、生理盐水+博来霉素对照组（简称BLM组）、博来 霉素+青蒿琥酯治疗组（简称AT组）和生理盐水+青蒿琥酯对照组（简称AC组），各组大 鼠随机分为20只/组。
[0031] 生理盐水对照组（NS组）：一次性气管内注入生理盐水0. 3~0.