一种利伐沙班药用组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及适合于口服应用的利伐沙班药用组合物及其制备方法，属于医药化学 领域。
【背景技术】
[0002] 利伐沙班，其化学名为5-氯-N- (((5S) -2-氧代-3- (4- (3-氧代吗啉-4-基）苯 基）-1，3-恶唑啉-5-基）甲基）噻吩-2-甲酰胺，化学结构式如下：
[0003]
[0004] 是一种低分子量且可以口服的凝血因子Xa抑制剂，用于预防或/和治疗各种血栓 栓塞疾病（参见WO01/47919)。JANSSENPHARMS公司研发并推出了利伐沙班的口服片剂。 所述的利伐沙班是一种已公开的为大众所知的化合物。
[0005] 利伐沙班在水中的溶解性较差，约7mg/L，因此导致其在组合物中的溶出度差。药 物组合物中低的溶出度将可能导致低的生物利用度，由此可知，溶出度较差的利伐沙班生 物利用度比较低。通常可以通过测定药物组合物的体外溶出度来评价其生物利用度。
[0006] 为了改善利伐沙班的生物利用度，在现有技术中提供了多种构思。
[0007]CN1886120B先通过在含有亲水性粘合剂和视需要的湿润剂的溶剂中对活性物 质利伐沙班进行亲水化处理并进行湿法制粒，然后视需要在添加对药物合适的添加剂的情 况下将该颗粒转移到药物组合物中。所述的湿法制粒可以使得（1)制备的颗粒含量分布均 匀，有利于低剂量药物；⑵原料药更容易得到润湿，且与同样溶在制粒液中的十二烷基硫 酸钠（SDS)分散均匀，有利于能提高溶出度和生物利用度。但是湿法制粒工艺能量消耗大， 时间长且费用高。
【发明内容】
[0008] 本发明人经过长期的实验尝试，通过采用固体分散技术手段，如直接在流化床中 混匀，在料斗混合机中混匀等手段，再加以适当的含量比例的药学可接受的辅料制得一种 利伐沙班药用组合物，非常意外地，所述药用组合物具有良好的溶出度和良好的生物利用 度。同时本发明提供的利伐沙班组合物非常稳定。
[0009]因此，本发明提供了一种生物利用度高的利伐沙班药用组合物及其制备方法，所 述组合物具有良好的溶出度和生物利用度，所述制备方法安全稳定，工艺简单、适合工业化 生产。
[0010] 发明概述
[0011] 本发明第一方面提供一种利伐沙班药用组合物。
[0012] 本发明第二方面提供一种利用固体分散技术制备利伐沙班药用组合物的制备方 法；
[0013] 发明详述
[0014] 本发明第一方面提供利伐沙班药用组合物，更加确切地，相比于现有技术中国专 利文献CN1886120B，利伐沙班活性物质未进行亲水性处理，而通过调整组合物中的增溶 剂的含量，达到了良好的溶出度和生物利用度，因此制备方法变得简单，节约能源。
[0015]因此，本发明第一方面提供一种利伐沙班药用组合物，所述利伐沙班药用组合物 包括利伐沙班活性物质、增溶剂、粘合剂、润滑剂、填充剂、崩解剂，其中利伐沙班活性物质 未进行亲水性处理，增溶剂在整个组合物中的质量百分含量是1. 5%~3. 5% ;在一些实施 例中，增溶剂在整个组合物中的质量百分含量是2. 0 %~3. 0 %;在一些实施例中，增溶剂在 整个组合物中的质量百分含量是2. 5%。
[0016] 在一些实施例中，本发明药用组合物的利伐沙班可以是微粉化形式存在的。
[0017] 在一些实施例中，其中利伐沙班活性成分的含量为10mg、15mg或是20mg。
[0018]本发明中，所述增溶剂选自十二烷基硫酸钠（SDS)、磺基琥珀酸盐（例如二辛基磺 基琥珀酸钠）、多元醇的脂肪酸偏酯（例如甘油单硬脂酸酯）、脱水山梨糖醇的脂肪酸偏酯 (例如脱水山梨糖醇单月桂酸酯）、多羟基亚乙基脱水山梨糖醇的脂肪酸偏酯（例如多乙二 醇-脱水山梨糖醇单月桂酸酯）、聚乙二醇-脱水山梨糖醇单硬脂酸酯或者聚乙二醇-脱水 山梨糖醇单油酸酯、多羟基亚乙基脂肪醇醚、多羟基亚乙基脂肪酸酯、环氧乙烷-环氧丙烷 嵌段共聚物（)、乙氧基化的甘油三酯中的一种或几种；在一些实施例中，所述增 溶剂是十二烷基硫酸钠（SDS);在一些实施例中，所述十二烷基硫酸钠（SDS)在整个组合物 中的质量百分含量是1. 5%~3. 5%;在一些实施例中，十二烷基硫酸钠（SDS)在整个组合 物中的质量百分含量2. 0%~3. 0% ;在一些实施例中，十二烷基硫酸钠（SDS)在整个组合 物中的质量百分含量是2. 5%。
[0019] 本发明中，所述粘合剂是亲水性粘合剂，所述亲水性粘合剂选自羟丙基甲基纤维 素（HPMC)、羧甲基纤维素（钠盐和钙盐）、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基羟 乙基纤维素、羟丙基纤维素（HPC)、L-HPC(低取代的HPC)、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、丙 烯酸的聚合物及其盐、乙烯基吡咯烷酮_乙酸乙烯酯共聚物（例如VA64,BASF)、 明胶、瓜耳胶、部分水解的淀粉、藻酸盐、黄原胶中的一种或几种。在一些实施例中，所述粘 合剂是羟丙甲纤维素。在一些实施例中，粘合剂在整个组合物中的质量百分含量是1. 〇 %~ 7. 0%〇
[0020] 本发明中，所述润滑剂选自富马酸、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂基富马酸 钠、高分子量脂肪醇、聚乙二醇、淀粉（小麦淀粉、大米淀粉、玉米淀粉或者土豆淀粉）、 滑石粉、高分散性（胶体）二氧化硅、氧化镁、碳酸镁、硅酸钙中的一种或几种；在一些实 施例中，润滑剂是硬脂酸镁；在一些实施例中，润滑剂在整个组合物中的质量百分含量是 om〇
[0021] 所述填充剂选自纤维素粉末、微晶纤维素、硅化的微晶纤维素、磷酸二钙、磷酸三 钙、三硅酸镁、甘露糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、一水乳糖、右旋葡萄糖、麦芽糖、蔗 糖、葡萄糖、果糖、麦芽糖糊精中的一种或几种。在一些实施例中，所述的填充剂是微晶纤维 素和一水乳糖的混合物；在一些实施例中，微晶纤维素在整个组合物中的质量百分含量是 25. 0%~58. 0%，一水乳糖在整个组合物中的质量百分含量是17. 5%~45. 0%。
[0022] 所述崩解剂选自羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、低取代的羟丙基 纤维素、羧甲基淀粉钠、土豆淀粉的羟乙酸钠、部分水解淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉、大米淀 粉、土豆淀粉中的一种或几种。在一些实施例中，所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠，交联 羧甲基纤维素钠在整个组合物中的质量百分含量是1. 〇%~7. 0%。
[0023] 所述利伐沙班药用组合物可以是片剂、颗粒剂或者胶囊剂。
[0024]当利伐沙班药用组合物为片剂时，可以进一步制成包衣片剂，本发明所述的制备 方法所用到的包衣材料选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯基吡咯 烷酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物（例如Kollidon?VA64，BASF)、虫胶、丙烯酸酯和 /或甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸三甲基铵的共聚物、二甲基氨基甲基丙烯酸和中性甲基丙 烯酸酯的共聚物、甲基丙烯酸或甲基丙烯酸酯的聚合物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共 聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、丙二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯和 /或染料添加剂/颜料例如二氧化钛、氧化铁、靛蓝或者合适的色淀。在一些实施例中，所述 的包衣材料是欧巴代II，其在组合物中质量百分含量是1. 5%~3. 5%。
[0025] 在一些实施例中，本发明所述的利伐沙班药用组合物，包括未经亲水化处理的微 粉化利伐沙班活性物质10. 〇 %~23. 0 %，增溶剂1.5%~3. 5%或2.0%~3.0%或2. 5%， 粘合剂I. 〇 %~7. 0 %，填充剂70. 5 %~83. 0 %，润滑剂0. 5 %~3. 5 %，崩解剂I. 0 %~ 7. 0%，包衣材料1. 5%~3. 5%，以质量计。
[0026] 在一些实施例中，本发明所述的利伐沙班药用组合物，包括未经亲水化处理的微 粉化利伐沙班活性物质10. 〇%~23. 0%，十二烷基硫酸钠（SDS) 1. 5%~3. 5%或2. 0%~ 3. 0%或2. 5%，羟丙甲纤维素1. 0%~7. 0%，微晶纤维素25. 0%~58. 0%，一水乳糖 17. 5%~45. 0%，硬脂酸镁0. 5%~3. 5%，交联羧甲基纤维素钠1. 0%~7. 0%，欧巴代 II1. 5%~3. 5%，以质量计。
[0027]在一些实施例中，本发明所述的利伐沙班药用组合物，包括未经亲水化处理的微 粉化利伐沙班活性物质10. 〇 %，十二烷基硫酸钠（SDS) 1. 5 %，羟丙甲纤维素5. 5%，微晶 纤维素3