组合物41083001030526及其在升高白细胞的药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及组合物41083001030526、制备方 法及其用途。
【背景技术】
[0002] 白细胞减少症是由于原因不明和继发于其他疾病之后而引起的疾病，分为原发性 和继发性两大类。原发性者原因不明；继发性者认为其病因可由急性感染，物理、化学因素， 血液系统疾病，伴脾肿大的疾病，结缔组织疾病，过敏性疾病，遗传性疾病等，获得性或原因 不明性粒细胞减少等。
[0003] 白细胞减少的治疗目前已有的药物存在毒性大、安全性低的问题，从天然产物中 寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物有 重要价值。
[0004] 本发明涉及的化合物I是一个2011 年发表（MengShaoetal.，2010.Psiguadials AandB,TwoNovelMeroterpenoidswithUnusualSkeletonsfromtheLeavesof Psidiumguajava.OrganicLetters12(2010)5040 - 5043)的化合物，我们对化合物I进 行了结构修饰，获得了两个新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合 物IV制备了组合物41083001030526并对该组合物升高白细胞活性进行了评价，其具有升 高白细胞活性。
【发明内容】
[0005] 本发明公开了一个新的组合物41083001030526,该组合物由化合物III和化合物 IV组成，该组合物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为20%和80%。
[0006]
[0007] 本发明公开的组合物可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。
[0008] 本发明的目的是提供组合物在制备升高白细胞药物中的应用。本发明组合物可以 显著升高失血和化学物品引起的白细胞降低。
[0009] 以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
【具体实施方式】
[0010] 实施例1化合物PsiguadialA的制备
[0011] 化合物PsiguadialA(I)的制备方法参照MengShao等人发表的文献（MengShao etal. , 2010.PsiguadialsAandB,TwoNovelMeroterpenoidswithUnusualSkeletons fromtheLeavesofPsidiumguajava.OrganicLetters12(2010)5040 - 5043)的方法〇
[0012]
[0013] 实施例2PsiguadialA的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0014] 将化合物I(474mg，1.OOmmol)溶于20mL苯，向溶液中加入四丁基溴化铵（TBAB) (0. 16g)，1，2-二溴乙烷（7. 520g，40.OOmmol)和12mL的50 %氢氧化钠溶液。混合物在35摄 氏度搅拌8h。8h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液。然 后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤3次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去 除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油醚/丙酮=100:0. 5， v/v)，收集棕色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物II的棕色粉末（502mg，73% )。
[0015] 4 NMR (500MHz，DMS0-d6)S10. 44 (s，2H)，7. 24 (s，2H)，7. 20 (d，J= 10. 0Hz，3H)，4 .31 (s, 4H), 3. 89 (s, 1H), 3. 74 (s, 4H), 2. 30 (s, 1H), 2. 12 (s, 1H), 2. 02 (s, 1H), 1. 92 (s, 1H), 1 .79 (s, 1H), 1. 73 (s, 1H),L51 (d,J= 19. 8Hz, 3H), 0. 99 (s, 3H), 0. 95 (d,J= 4. 7Hz, 7H), 0. 8 5 (s, 3H), 0. 53 (s, 1H), 0. 43 (s, 1H).
[0016]13CNMR(125MHz,DMS0-d6)S188. 69 (s)，170. 54 (s)，165. 42 (s)，163. 38 (s)，142. 7 2 (s), 129. 71 (s), 127. 96 (s), 127. 08 (s), 118. 00 (s), 116. 82 (s), 114. 82 (s), 72. 73 (s), 40. 19 (s), 34. 75 (s), 34. 32 (s), 31. 75 (s), 30. 93 (s), 28. 09 (s), 26. 43 (s), 24. 48 (s), 23. 74 (s) ,21. 18 (s), 20. 77 (s), 19. 99 (s), 14. 39 (s).
[0017] HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C34H41Br205：689. 1300 ；found 689. 1303.
[0018]
[0019] 实施例4PsiguadialA的0-(二乙胺基）乙基衍生物（III)的合成
[0020] 将化合物II(344mg，0. 5mmol)溶于20mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾 (690mg，5.0mmol)，碘化钾（168mg，1.0mmol)和二乙胺（2920mg，40mmol)，混合物加热回流 9h。反应结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取4次，合并有机相。依次用水和 饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗 品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油醚/丙酮=100:1. 5,v/v)，收集黄色集 中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物III的黄色粉末（231. 8mg，69% )。
[0021] 4 匪R(500MHz，DMS0-d6)S10. 40(s，2H)，7. 20(s，2H)，7. 16(d，J= 10. 0Hz ,3H), 4. 01 (s, 4H), 3. 92 (s, 1H), 2. 80 (s, 8H), 2. 58 (s, 4H), 2. 07 (s, 1H), 1. 87 (d,J= 8. 4Hz, 2H), 1. 77 (s, 1H), 1. 63 (d,J= 16. 8Hz, 2H), 1. 46 (s, 1H), 1. 40 (s, 2H) ,1-21 (s, 1H), 1 .09 (s, 12H), 0. 92 (s, 3H), 0. 86 (s, 6H), 0. 83 (s, 3H), 0. 48 (s, 1H), 0. 22 (s, 1H).
[0022] 13C NMR (125MHz, DMS0-d6) S 188. 13 (s)，170. 24 (s)，165. 66 (s)，163. 19 (s)，142. 2 l(s), 129. 74(s), 127.81(s), 127. 13(s), 117.32(s), 116. 78 (s),114. 65 (s),69. 32 (s),52. 18 (s), 47. 25 (s), 40. 16 (s), 34. 49 (s), 34. 15 (s), 30. 26 (s), 28. 31 (s), 26. 33 (s), 24. 11 (s) ,23. 47 (s), 21. 56 (s), 20. 83 (s), 19. 14 (s), 14. 25 (s), 12. 17 (s).
[0023] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcd for C42H61N205:673. 4580 ;found:673. 4576。
[0024] CN105106207A 说明书 5/7 页
[0025] 实施例3 Psiguadial A的0_(哌啶基）乙基衍生物（IV)的合