用于释放活性剂的聚合系统的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明基本上涉及一种用于释放活性剂的聚合系统以及一种用于其制造的方法。 所公开的聚合系统可为用于释放治疗剂的可注射水凝胶。
【背景技术】
[0002] 水凝胶为一种交联的亲水性均-或杂-共聚物的网状物，其具有吸收和保留大量 水或生物流体的能力。水凝胶在工业中得到大量关注并且需求高。天然和合成水凝胶已被 用作组织工程基质、伤口敷料、皮肤填充剂和药物递送装置。具体地讲，可注射水凝胶作为 可在体内原位形成稳定贮库并以持续方式释放它们的有效负荷的蛋白递送系统受到大量 关注。该水凝胶因为消除了对手术的需求并允许蛋白在临床环境中递送，所以其使用符合 需求。
[0003] 但是，在可注射水凝胶有效地用于临床环境前，需要解决多个不足。例如，传统水 凝胶系统因其高渗透性而导致蛋白从水凝胶基质中快速扩散。此快速扩散，也被称为初期 突释，其导致蛋白浓度突然增大。因此，如果应用于生理系统，会出现例如不需要的副作用 和疾病的无效治疗的问题。因此，需要抑制初期突释的水凝胶，以使蛋白可在长的时间段内 释放。
[0004] 已开发了多种方法来抑制初期突释并延长蛋白的释放时间。但是，这些方法具有 多个不足。目前，最受欢迎的方法是通过增加交联密度减小水凝胶的渗透性。但是，此方法 不能有效地阻止低分子量蛋白的扩散。因此，需要有效地阻止低分子量蛋白扩散的水凝胶。
[0005] 该领域可用的另一种已知方法是将肝素并入水凝胶基质中，以能够因为肝素与生 长因子之间的特定相互作用而能够延长释放结合肝素的生长因子。但是，此方法的缺点在 于这些亲和水凝胶系统因为在蛋白与高亲和配体之间的特定的相互作用，仅只可应用于有 限范围的蛋白。因此，需要一种适用于较宽范围的蛋白的方法。
[0006] 用于抑制初期突释的另一种方法是侧链系统，其中蛋白直接地与水凝胶的聚合物 链缀合。在蛋白与聚合物链之间的连接子通过水解或酶反应裂解后缀合蛋白释放。因为需 要对蛋白进行化学修饰，所以会出现修饰蛋白的生物活性和免疫原性的变化。因此，此方法 的应用性是有限的。因此，需要一种不影响蛋白的生物活性和免疫原性的方法。
[0007] 因此，需要提供一种可抑制初期突释、或至少减轻以上所述不足中的一种或多种 的聚合系统。
【发明内容】
[0008] 根据第一方面，提供了一种用于释放活性剂的聚合系统，其包含含有活性剂的第 一聚合相，所述第一聚合相在包含用于释放在其中的活性剂的交联的聚合物-苯酚缀合物 的第二聚合相中形成具有设定尺寸范围的离散区域并分散在该第二聚合相中。
[0009] 第一聚合相可用作活性剂的贮器，并在第二聚合相中活性剂的浓度改变时包埋或 释放活性剂。当活性剂从聚合系统释放时，第一聚合相中的活性剂可从第一聚合相移向第 二聚合相。因此，第二聚合相中活性剂的浓度有利地基本上长时间保持不变。
[0010] 第一聚合相的离散区域的设定尺寸范围可控制活性剂的释放速率。设定尺寸范围 可通过控制在第二聚合相形成期间第二聚合相的交联速率进行选择以形成具有所选择的 设定尺寸范围的离散区域。交联速率可通过添加的以在聚合物-苯酚缀合物之间形成化学 交联的催化剂的浓度控制。
[0011] 此可利于包含从低分子量到高分子量范围的多种尺寸的活性剂，以及可能超过一 种的活性剂。值得注意的是，离散区域随着催化剂浓度的增加而变得更小。例如，如果凝胶 速率增加，则离散区域的尺寸会因为分散在第二聚合相（以连续相的形式）中的第一聚合 相（以微域的形式）因快速的凝胶过程而不倾向于合并成更大离散区域而减小。因为更小 的微域产生更小的浓度梯度，所以活性剂穿过两个聚合相的运输会变得更慢，这继而导致 囊封活性剂从聚合系统中更缓慢地释放，导致在长时间内持续递送活性剂。活性剂的递送 可持续一个月以上。因此，与较大的离散区域相比，较小的离散区域导致活性剂从聚合系统 中释放的速率更慢。有利地是，通过控制第一聚合相的微域或离散区域的尺寸，活性剂从聚 合系统中的释放也受到理想地控制。
[0012] 通过控制第一聚合相的离散区域的尺寸范围来控制活性剂从聚合系统中释放的 能力可允许活性剂从聚合系统中释放而不需要使用释放剂。在需要使用释放剂的传统水凝 胶中，当体内施用时，释放剂倾向于从水凝胶中扩散出来进入体内，导致水凝胶中释放剂明 显减少，这随后明显地影响活性剂从水凝胶中的释放。因为存在在体内形成时尺寸不会随 时间发生实质性变化的离散区域，所以在所公开的聚合系统中不必使用释放剂。因此，对活 性剂从所公开的聚合系统中释放的控制可随时间加以控制，即使体内放置。
[0013] 在第二方面中，提供了一种用于释放活性剂的可注射水凝胶，其包含含有活性剂 的第一聚合相，所述第一聚合相在包含用于释放其中活性剂的交联的聚合物-苯酚缀合物 的第二聚合相中形成具有设定尺寸范围的离散区域并分散该第二聚合相中。
[0014] 在第三方面中，提供了一种用于递送生物活性物质或药物的包含如上所述的可注 射水凝胶作为活性成分的载体。
[0015] 在第四方面中，提供了一种形成用于释放活性剂的聚合系统的方法，所述聚合系 统包含含有活性剂的第一聚合相，所述第一聚合相在包含用于释放其中活性剂的交联的聚 合物-苯酚缀合物的第二聚合相中形成具有设定尺寸范围的离散区域并分散在第二聚合 相中，所述方法包括以下步骤：
[0016] a.提供一种水性反应混合物，其包含第一聚合相聚合物、聚合物-苯酚缀合物和 活性剂；以及
[0017] b.在所述第二聚合相形成期间控制聚合物-苯酚缀合物的交联速率从而控制其 中具有活性剂的第一聚合物相的离散区域的设定尺寸范围。
[0018] 定义
[0019] 文中所用的以下单词和术语应具有指定的意思：
[0020] 如在本发明说明书上下文中所用，术语"相"用于指可通过物理方式与聚合系统的 其余部分分开的聚合系统的不同、均质及不可混溶部分。聚合系统的一个相可通过第二相 分散或环绕，所述第二相为连续相。
[0021] 单词"聚合物"或"聚合的"指具有两个或更多个单体重复单元的分子。其包含直 链和支链聚合物结构，也涵盖交联聚合物和共聚物（其可或可不交联），因此包括嵌段共聚 物、交替共聚物、无规共聚物、等。如文中定义，"聚合物-苯酚缀合物"指一种共价连接到含 苯酚部分的聚合物。
[0022] 文中术语"域"或"微域"指聚合系统中具有设定尺寸范围的离散区域。
[0023] 文中术语"交联的"指两部分之间的反应，一实例为通过试剂和氧化剂催化的酪胺 部分的氧化偶合。
[0024] 如文中所用，聚乙二醇或"PEG"广泛地指包含具有重复CH2CH20单元的水溶性和 非-肽类聚合物的直链、多臂、或支链聚合物骨架。PEG聚合物家族通常表现出在水和多种 有机溶剂中的溶解性，缺少毒性，并缺少免疫原性。术语PEG应理解成包含性的并包括其 直链、支链或多臂形式中任一种的聚乙二醇，包括烷氧基PEG、双官能团PEG、分叉PEG、支链 PEG、具侧基PEG、和其中具有可降解键的PEG。
[0025] 以文中所述形式中任一种的PEG通常为清澈的、无色的、无味的、可溶于水、对热 稳定、对多种化学试剂无活性、不水解或退化（除非具体地被设计成如此），并且一般是无 毒的。PEG被认为是生物相容的，也就是说PEG能够与活组织或活生物体共存而不造成伤 害。更具体地讲，PEG实质上为非-免疫原性，也就是说PEG不倾向于在患者体内产生免疫 反应。当连接到在体内具有某些所需功能的分子例如生物活性剂时，PEG倾向于掩盖该活 性剂并可减小或消除任何免疫反应以使生物体可耐受该活性剂的存在。含PEG的缀合物和 水凝胶不倾向于产生实质的免疫反应或引起凝血或其它非所需反应。
[0026] 术语"水凝胶"以传统意思使用以指一种水可膨胀的聚合系统，其可吸收大量水以 形成弹性凝胶，其中"系统"包括含有活性剂的第一聚合相，所述第一聚合相在第二聚合相 中形成具有设定尺寸范围的离散区域并分散在第二聚合相中。
[0027] 术语"凝胶速率"在文中用于指在第二聚合相形成期间以形成具有选定的设定尺 寸范围的离散区域的第二聚合相的交联速率。
[0028] 术语"刚度"在文中用于指聚合系统的硬度。硬度被定义为聚合系统回应于所施 加力抗变形的程度。
[0029] 术语"储能模量"在文中用作一个表征聚合系统的刚度的指示值。储能模量为当 施加力时聚合系统弹性变形的趋势。
[0030] 术语"活性剂"在文中用于指适于向人类患者施用并引起所需有利效果，例如表现 出所需药理活性的化学物质或化合物。该术语包括，例如，治疗有效、预防有效、以及化妆 (和药妆）有效的试剂。也包括也引起所需有利反应的具体提及的那些化合物或多类化合 物的衍生物和类似物。活性剂可选自由蛋白、抗体、肽、小分子药物、基于核酸的药物、纳米 粒系统以及其混合物组成的组。
[0031] 除非另外指出，术语"包含"，以及其语法变体，意在于表示"开放式"或"容他性" 语言以使它们含有所引述元素但也允许含有额外的未陈述元素。
[0032] 如文中所用，在制剂中组分的浓度的上下文中，术语"约"常见地意指所述值的 +/- 5%，更常见地所述值的+/- 4%，更常见地所述值的+/- 3%，更常见地，所述值的+/-2%，甚至更常见地所述值的+/- 1%，以及甚至更常见地所述值的+/_0. 5%。
[0033] 在整个本发明中，某些实施方案可以范围格式公开。应了解，以范围格式的描述仅 是方便和简洁起见并不应视为对所公开范围的范围进行死板的限制。因此，范围的描述应 视为具体地公开所有可能的子范围以及那个范围内的单个数值。例如，例如1至6的范围 描述应视为具体地公开子范围例如1至3，1至4，1至5,2至4,2至6,3至6等，以及那个 范围内的单个数值，例如，1、2、3、4、5、和6。不论范围宽度，此都适用。
[0034] 某些实施方案在文中也可宽泛并概括性描述。属于概括性公开内容的较窄种类和 子类属组群中的每一个也形成公开内容的一部分。此包括附带将任意事物从种属中移除的 条件或负面限制的实施方案的概括性描述，，无论所删去物是否在文中具体地陈述。
【具体实施方式】
[0035] 现在将公开用于释放活性剂的聚合系统的示例性、非限制性实施方案。聚合系统 包含含有活性剂的第一聚合相，所述第一聚合相在包含用于释放其中活性剂的交联的聚合 物-苯酚缀合物的第二聚合相中形成具有设定尺寸范围的离散区域并分散在第二聚合相 中。
[0036] 第一聚合相可用作活性剂的贮器，在第二聚合相中活性剂的浓度变化时包埋或释 放活性剂。当活性剂从聚合系统中释放时，第一聚合相中的活性剂可从第一聚合相移到第 二聚合相。因此，活性剂在第二聚合相中的浓度有利地基本上保持长时间不变。此有利地 协助活性剂从聚合系统中持续释放。
[0037] 第一聚合相可包含选自由以下组成的组的聚合物：聚醚、聚胺、聚酯、聚缩醛、聚 (氨基酸）、多糖、多聚核苷酸、多肽、聚酐、聚原酸酯、聚氨酯、聚酰胺、聚脂肪族、聚芳香族、 聚碳酸酯、以及其组合。
[0038] 聚合物可选自由以下组成的组：聚乙二醇（PEG)、聚（丙二醇）、聚（2-乙基-2-|恶： 唑啉