用于在医疗器械内原位形成材料的方法
【专利说明】
【背景技术】
[0001]本申请要求2013 年 3 月 14 日提交的题为“Method for Forming Materials InSitu Within a Medical Device (用于在医疗器械内原位形成材料的方法)”的美国临时专利申请第61/785，445号的优先权，其全文通过引用结合入本文。
[0002]腹部腹主动脉瘤(AAA)是在主动脉中的弱化区域，其在接近腹部区域形成球状凸出或囊。随着血液流动通过主动脉，血压推压弱化壁，导致其扩张并且常常破裂。破裂的AAA在美国是一个主要死亡原因。
[0003]过去，夹具和开放性手术是用于AAA的传统介入疗法。近来，将移植物(有时出于增加稳定性具有支架)放置在动脉瘤上，以降低动脉瘤壁上的压力并防止其发生扩张和破
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[0004]最近，描述了这样的系统，其中，通过微创外科手术(MIS)技术的方式，将器械的可膨胀元件引入到动脉瘤囊中，例如采用出于该目的引入患者内的导丝，指引通过人体患者的脉管系统。将可流动前体材料引入可膨胀元件中，前体材料发生化学反应并引起可膨胀元件的膨胀并与动脉瘤囊的形状相一致。随着材料硬化，它们将可膨胀材料固定在患者体内的适当位置并使得动脉瘤稳定化。参见例如，美国专利公开第7，872，068号和第8，044，137号，以及U.S.2006/0222596，其全文通过引用结合入本文。可膨胀元件可以是例如单壁或双壁气球或者可充气套囊。提供了具有可充气或可膨胀元件的器械的其他例子，例如，参见PCT申请公开号WO 00/51522，美国专利公开号5，334，024、5，330，528、6，1312，462、6，964，667、7，001，431、2004/0204755 和 2006/0025853A1，其全文通过引用结合入本文。可流动前体材料通常是聚合物前体，其聚合并交联以形成水凝胶。一种优选类型的聚合物前体是能够通过自由基聚合发生聚合的材料。通常，这涉及两种预聚物的聚合/交联，它们分别具有末端反应性基团，其易于发生自由基聚合，例如丙烯酸酯和甲基丙烯酸脂。
[0005]通过将两种预聚物与热活化的低温自由基引发剂和引发剂催化剂在生理温度下结合，来实现聚合。
[0006]为了避免过早聚合，即在所有组分混合并使得它们在可膨胀器械内原位聚合之前，通常将组分储存在两种分开的水性溶液中，一种溶液包含一种聚合物前体和自由基引发剂，另一种溶液包含另一种聚合物前体和引发剂催化剂。以这种方式，将两种聚合物前体保持分开，也将自由基引发剂和引发剂催化剂保持分开。
[0007]在实践中，两种溶液同时递送然后混合，在歧管中离体或者是在可膨胀器械自身中。
[0008]由于热活化的低温自由基引发剂的不稳定性，含组分的溶液必须一定要保持冷冻，即零摄氏度或更低，直至使用。即使如此，器械或者包含此类溶液的试剂盒的可用保存寿命也仅有12-18个月。
[0009]必须将溶液保持冷冻是一个严重的实践缺陷，因为溶液无法容易地解冻并当具有AAA的患者需要立即处理时尽快地待用，特别是由于引发剂的热活化导致无法使用采用大温差的常规技术(例如热水或微波解冻)来进行快速解冻。
[0010]会希望具有这样的材料和用于此类材料的方法，使得用于处理的水性溶液可以储存在环境温度或者接近环境温度，实现当需要时的立即使用，并且具有至少2年的可用保存寿命。
[0011]还会希望能够仅给药一种溶液而不是两种，从而避免在歧管或其他装置中进行混合并确保聚合的材料的均匀性的必要性。
【发明内容】
[0012]需要的是一种使得AAA治疗器械稳定化的改进方法。本文描述了这些方法，包括使得植入医疗器械稳定化的材料和方法，通过引入可流动前体材料，所述前体材料使得器械的可膨胀元件膨胀以将器械固定到位，然后前体硬化以将器械保持到位。先前的器械和方法详细参见例如上文所引用的美国专利第8，044，137号，其全文通过引用结合入本文。
[0013]本文所述的实施方式提供了这样的方法，其实现了植入的医疗器械的更简单且更实用的稳定化，特别是消除了保持材料冷冻直至使用的需求，增加了保存寿命，并且能够仅使用一种溶液来引发过程。
[0014]具体来说，一种实施方式涉及通过增加患者体内的医疗器械的可膨胀元件的体积，来原位形成材料的方法，其包括:
[0015]a.将可流动水性溶液引入到与可膨胀元件内部空间连通的管中，或者直接引入到可膨胀元件中，所述可流动水性溶液包含第一和第二水溶性聚合物前体以及任选的引发剂催化剂，每种水溶性聚合物前体具有末端官能团，
[0016]b.将粉末形式的热活化的低温自由基引发剂引入到步骤(a)的可流动水性溶液中，
[0017]c.使得自由基引发剂在可流动水性溶液中溶解，
[0018]d.如果没有在步骤(a)中预先引入的话，则将引发剂催化剂引入步骤(C)的溶液中，以及
[0019]e.使得聚合物前体上的官能团发生共价键合，以在可膨胀元件内的空间中形成固态且基本不可生物降解的材料。
[0020]可流动水性溶液可由第一和第二源溶液的混合物形成，它们分别被引入到分开的填充管中，每种源溶液包含一种聚合物前体，或者如果采用同时包含第一和第二聚合物前体的仅仅一种源溶液，则可流动水性溶液与所述一种源溶液相同，并引入到单个填充管中。催化剂可存在于源溶液中，或者在引入引发剂之前或之后添加。
[0021]该方法实现了使得引入的源溶液不含自由基引发剂，作为替代，自由基引发剂保持粉末形式，并仅在需要聚合的时候引入到可流动水性溶液中。该粉末形式的材料可存在于可膨胀元件上游的滤器中，存在于可膨胀元件自身，或者存在于与可膨胀元件连通的容器中。作为源溶液中不存在自由基引发剂的结果，可以并且希望在一种源溶液中结合两种聚合物前体，从而给药单种源溶液以引发聚合过程。
【附图说明】
[0022]图1显示现有技术设备的示意性截面图。
[0023]图2A显示滤器单元的一个实施方式的示意性截面图。
[0024]图2B显示滤器单元的另一个实施方式的示意性截面图。
[0025]图2C显示集成歧管/滤器单元的一个实施方式的示意性截面图。
[0026]图3显示可膨胀元件的一个实施方式的示意性截面图。
[0027]图4显示用于实施本文所述方法的设备的一个实施方式的示意性截面图。
[0028]图5显示用于实施本文所述方法的设备的另一个实施方式的示意性截面图。
[0029]图6显示用于实施本文所述方法的设备的另一个实施方式的示意性截面图。
[0030]图7显示图6的可膨胀元件的封闭示意性截面图。
[0031]图8显示用于实施本文所述方法的设备的另一个实施方式的部分示意性截面图。
[0032]附图旨在描述各组件及其相互关系。组件不是按比例绘制的。
【具体实施方式】
[0033]如上所述，先前用于治疗AAA的方法包括通过增加医疗器械的可膨胀元件的体积，来原位形成材料。当通过可流动材料使得可膨胀元件发生膨胀时，可膨胀元件与装纳其的动脉瘤的形状一致，并且一旦硬化，将医疗器械固定到位。通过水性溶液中的两种聚合物前体，在存在热活化的自由基引发剂和引发剂催化剂的情况下的自由基聚合，来形成材料。在例如，包含单壁或双壁气球的植入物内进行聚合。
[0034]图1显示用于实施先前方法的典型现有技术设备10的实施方式。两种溶液13A、13B位于容器IlAUlB中，例如注射器，其与填充管12A、12B连通。在该构造中，一种溶液包含第一聚合物前体以及引发剂或催化剂，另一种溶液包含第二聚合物前体以及引发剂和催化剂中的另一种。将溶液13A、13B加压递送到歧管16，它们在其中混合。歧管可包括各种结构以确保完全混合。然后将所得到的溶液递送通过管14到达可膨胀元件15，在其中进行聚合，可膨胀元件发生膨胀，与围绕的动脉瘤(未示出)的形状相一致，随时间的推移进行聚合。一旦结束溶液递送(溶液注入的终止可以基于与加压管(例如管14)附连的压力传感器，或者可以基于对所需占据的动脉瘤空间进行填充所需的预测量或计算体积所实现的递送)，则可以将管14从可膨胀元件撤回，实现将聚合化的混合物密封在可膨胀元件15内。通常通过导丝上放到位的导管的方式，将包含可膨胀元件的医疗器械递送到患者体内的动脉瘤的位置。在另一个实施方式中，不存在歧管，两种溶液在可膨胀元件中混合。
[0035]在待引入的一种溶液中存在引发剂的问题在于，溶液(因而整个设备)需要保持冷冻，并且仅在紧接递送到导管对患者进行治疗之前才解冻。涉及大温差，例如热水或微波处理的常规方式的解冻