一种介入治疗磁导向药物载体的制备工艺的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及介入治疗载体，特别是一种用于介入治疗磁导向药物载体的制备方法。
【背景技术】
[0002]介入治疗是非手术治疗原发性肝癌的主要方法，主要包括肝动脉化疗栓塞术(TACE)。目前的TACE操作多为经过导管将化疗药物和碘油的混合乳剂直接注入到肿瘤的供血血管内，在阻断肿瘤的供血、诱发肿瘤坏死的同时，栓塞剂内的化疗药物缓慢释放，持续性地杀伤肿瘤。随着“肿瘤靶向治疗”技术的不断提高，“药物微球栓塞”逐渐进入临床实践中，药物微球通过动脉插管注入肿瘤供血动脉后，对肿瘤毛细血管网的栓塞较为完全，与常规栓塞剂相比更不易形成侧枝循环，癌组织坏死更彻底，既可产生栓塞效应，又可作为抗癌药物的载体，使肿瘤区的药物长时间地维持在较高浓度水平。但单纯依靠介入方法对于“药物微球”的导向，操作复杂，掌握不变，近年来，又提出来介入配合磁导向增加药物靶向性能的治疗方案，即通过介入将体积微小、具有超顺磁性的磁性纳米颗粒注入肿瘤区附近，然后在外磁场引导(如:核磁共振)下，将带有药物或者不带有药物的磁性纳米颗粒导向并限定到肿瘤区毛细血管网，进一步可实现磁热疗、靶向化疗、放疗及热化疗、热放疗等，发挥治疗的最大功效和减少副作用。
[0003]在众多的磁性材料中对铁磁材料的研究更为广泛，而在铁磁材料中又以纳米四氧化三铁(Fe3O4)研究最普遍，其生物相容性良好、无溶血活性、遗传毒性以及超顺磁性等特性，是一种良好的介入治疗磁导向药物载体。但是在实际应用时，一般要求磁性纳米颗粒尺寸均一、化学性质稳定、生物相容性和分散性好。由于磁性四氧化三铁纳米粒子的特殊结构决定了其自身分散能力差，容易发生团聚，很难长时间稳定悬浮在溶液中，且具有在空气中不能稳定存在的缺陷，近年来，多主张进行包覆处理。碳化学性质稳定，碳包覆下的纳米颗粒具有生物亲和性和独特的光谱特性，被公认为是理想的包覆材料。由于碳壳可以在很小的空间禁锢金属物质，可避免环境对纳米材料的影响，减小粒子间的相互作用，因此解决了磁性四氧化三铁纳米粒子易团聚和在空气中不能稳定存在的问题。另外由于碳包覆层的存在，提高磁性四氧化三铁与生物体之间的相容性，因而碳包覆磁性四氧化三铁纳米材料在医学方面具有广阔的应用前景。
[0004]目前国内外文献所报道的碳包覆Fe3O4磁性微球的合成方法，基本上都是采用两步或者多步法合成，基本上都包括两步:即先合成磁性微球，然后用碳包覆磁性微球。而在Fe3O4磁性微球制备过程之中，为了控制微球大小，则不得不放弃简单的直接合成方法，而采用热解法、反向共沉淀法等方法，如《碳包覆四氧化三铁磁性纳米复合材料的制备方法》(申请号:201110303081.9)中所公开:通过调节反应温度和添加表面活性剂来控制颗粒大小。添加表面活性剂(SAA)的机理在于利用SAA组分在界面(表面)的两亲性由其一端官能团的吸附或反应与CNTs之间、CNTs微粒表面之间、CNTs微粒与其他材料之间形成“桥”，起到偶联和增容的作用。经SAA表面改性处理后，CNTs表现出很好的分散性和可加工性，上述，但在基因治疗领域使用时，需要把药物和高分子材料结合，使用SAA改性的Fe3O4磁性微球，①其对于聚合物的粘度有负面效应，不利于药物的结合与附着；②要反复验证SAA与药物活性是否冲突，同一 SAA改性后的Fe3O4磁性微球并不能用于所有的药物载体；③要充分评估表面活性剂的体内毒性，做出审慎选择SAA改性成本较高。综上，步骤多、不能安全的降低合成过程中的“粒子团聚”是目前合成方法的最大弊病。
【发明内容】
[0005]本发明的技术任务是针对以上现有技术的不足，提供一种操作简单、生产成本低的介入治疗磁导向药物载体的制备工艺。
[0006]本发明解决其技术问题的技术方案是:一种介入治疗磁导向药物载体的制备工艺，其特征在于:其制备方法包括以下工艺步骤:
[0007](I)将摩尔浓度1.0?1.3mol/L的NaOH溶液中加入淀粉，搅拌至糊化，形成混合液；将混合液加入到反应釜中，密封反应釜，使用高纯氮气通过进气阀吹扫反应釜，排出内部空气；
[0008](2)按照摩尔比 OH:Fe 3+:Fe 2+= 8.0:1.0 ?1.8:1.0，称取 FeCl 3.6H20、FeCl2.4H20分别溶于去氧纯水，并混合均匀得混合液；
[0009](3)通过进料阀向步骤(I)中所得氢氧化钠淀粉糊化混合液滴加步骤(2)中所得混合液；将反应釜升温至180?240°C，保温6?10h，自然降温后，洗涤，干燥，得到碳包覆纳米磁性四氧化三铁。上述步骤(I)中的淀粉加入量为每摩尔NaOH加入淀粉10.0?20.0g0
[0010]与现有技术相比较，本发明具有以下突出的有益效果:
[0011]1、使用本发明法生产碳包覆纳米Fe3O4材料，将碳包覆过程整合在Fe3O4的生成过程中，而不是在Fe3O4的生成过程后，简化了工艺流程，节省了时间和成本。
[0012]2、首先将NaOH和淀粉混合溶液进行糊化处理，增加溶液粘度，再加入铁离子、亚铁离子溶液，铁离子、亚铁离子被糊化溶液环境所包裹，OH一与铁离子、亚铁离子反应放缓，最终抑制了生成四氧化三铁的颗粒尺寸(< 10nm)以及团聚性，提高最终产物的分散性，降低最终产物颗粒尺寸，改善材料的性能。
[0013]3、杂质Fe2O3含量小，终产品质量稳定效果好。
[0014]4、碳包覆温度低，极大程度的降低了生产成本。
【附图说明】
[0015]图1为本发明实施例碳包覆Fe3O4扫描电镜图片。
【具体实施方式】
[0016]下面结合说明书附图和【具体实施方式】对本发明进说明。
[0017]对比例:
[0018](I)首先分别称取0.2摩尔FeCl3.6Η20，0.I摩尔FeCl2.4Η20溶于0.3L去氧纯水，搅拌混匀，形成混合的溶液。
[0019](2)将步骤(I)制得的溶液加入到反应釜中，密封反应釜，使用高纯氮气通过进气阀吹扫反应釜，排出内部空气。
[0020](3)再称取0.8摩尔NaOH，溶于去氧纯水形成1.0moI/L的溶液，搅拌溶解，通过进料阀向含铁溶液中滴加氢氧化钠溶液。其中加入物质的配比为摩尔比Fe3+:Fe 2+:0H—=2.0:1.0:8.0，将反应釜升温至150°C，保温6h，自然降温后，洗涤，干燥，得到初始产物。
[0021](4)再将初始产物与23g葡萄糖混匀，氮气保护条件下，500°C保温6h，即得到碳包覆四氧化三铁。
[0022]实施例1:
[0023](I)称取8摩尔NaOH，溶解在去氧纯水中，形成1.3mol/L的溶液，加入IlOg水溶性淀粉，25°C下搅拌至完全溶解；形成混合液；将混合液加入到反应釜中，密封反应釜，使用高纯氮气通过进气阀吹扫反应釜，排出内部空气；由于可溶性淀粉加入到热的NaOH溶液中发生糊化反应，颗粒内的淀粉分子向各方向伸展扩散，溶出颗粒体外，扩展开来的淀粉分子之间会互相联结、缠绕，形成一个网状的含水胶体。当淀粉进入糊化反应的颗粒解体阶段时，溶液粘度最大，使淀粉分子能够包覆在NaOH的周围，抑制了 NaOH与铁离子、亚铁离子反应速度，并且抑制了二者生成的Fe3O4的颗粒尺寸以及团聚性，提高最终产物的分散性，降低最终产物颗粒尺寸；
[0024](2)称取1.8摩尔FeCl3.6H20，I摩尔FeCl2.4H20溶于去氧纯水形成混合溶液；其浓度为每升溶液中含有1.8mol Fe3+和1.0mol Fe 2+。
[0025](3)通过进料