吲哚美辛无定型微粒、微粒药物制剂、制备方法及应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及吲哚美辛无定型微粒、微粒药物制剂、制备方法及应用。
【背景技术】
[0002] 在药物制剂领域，药物活性成分的粒径对固体制剂的制备过程和质量密切相关。 在具体的药物制剂的制备工艺中，通常依据药物的溶解特性和生物膜通透性，来选择合适 的药物活性成分的粒径。减小难溶性药物的粒径是提高难溶性药物制剂溶出性能的有效方 法，常通过选择不同的机械粉碎方法及粉碎工艺条件，以实现对药物活性成分粒径的选择 控制，常用的粉碎方法主要研磨法、冲击式粉碎法、气流粉碎法和湿态的高压均质法等，但 是存在能耗大、效率低、粒度分布宽的缺陷，而干法粉碎过程中由于粉尘飞扬而产生污染， 以及存在安全和劳动防护方面的隐患。
[0003] 采用固体分散法也能明显提高难溶性药物制剂的溶出性能，其中共沉淀法就是常 用的一种固体分散法，将药物与一定的载体材料，溶于适宜的有机溶剂，减压蒸发除去溶 剂，得到共沉淀物，粉碎处理后即得固体分散体，再继续制备成各类制剂。共沉淀法虽能明 显改善难溶性药物的溶出效果，但需要使用大量有机溶剂和载体材料，操作过程复杂且成 本高。
[0004] 吲哚美辛化学名2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-IH-吲哚-3-乙酸，属 于BCS分类II类药物，渗透性高，溶解度低，溶出度差，体内生物利用率低。B引噪美辛是非甾 体抗炎药（NSAIDs)，具有抗炎、解热及镇痛作用，其通过对环氧化酶的抑制减少前列腺素的 合成来起到抗炎作用，而退热作用则与抑制下视丘的前列腺素合成有关。适用于解热、缓解 炎性疼痛，可用于急、慢性风湿性关节炎、痛风性关节炎及癌性疼痛，也可用于滑囊炎、腱鞘 炎及关节囊炎等，能抗血小板聚集而防止血栓形成，也可用于退热和胆绞痛，偏头痛及月经 痛等。
[0005] 吲哚美辛是水难溶性药物，口服生物利用度低，开发新的吲哚美辛晶型和通过制 剂技术来提高吲哚美辛的溶出速率具有实际意义，药学界进行了很多研究，包括制备固体 分散体、环糊精包合物和开发各类新剂型。吲哚美辛具有多晶型现象，主要晶型为γ型晶 体（熔点159. 1±0· 5°C )和α型晶体（熔点153. 0±0· 5°C )，其中γ晶为稳定晶型，α 晶为亚稳定晶型。α晶在储藏温度高于吲哚美辛的玻璃化转变温度（Tg = 40°C)时，易转 变为γ晶。现有的吲哚美辛制剂一般采用γ晶。
[0006] CN102772372公开了用β -环糊精将吲哚美辛制成包合物后，再用复凝聚法制备 成微球，可以提高吲哚美辛的释放速率。但包合物制备需要大量的环糊精包合材料，同时用 复凝聚法制备微球也需要加入大量的辅料，制备工艺复杂。
[0007] CN102204868公开了采用热熔挤出工艺制备吲哚美辛速释制剂，在较高软化点或 熔点的聚合物中加入具有较低软化点或熔点的糖醇等，使制备的吲哚美辛固体分散体具有 快速溶出的特点。但热熔挤出工艺需要较高的温度，可能影响药物的稳定性，同时热熔挤出 工艺需要特定的设备，常规的制剂公司无法进行生产。
[0008] CN101094669公开了一种含有吲哚美辛的贴剂，贴剂的便利性高，吲哚美辛含量的 稳定性优良。该制剂是将药物溶解后使用，相对来说载药量可调节的范围较小。
[0009] CN102670593公开了一种吲哚美辛沙丁胺醇栓剂及其制备方法，将吲哚美辛、沙丁 胺醇溶解或分散于分散剂中，然后与熔融的成型剂、乳化剂混合、均质后制成栓剂。该制剂 是将药物溶解于基质中使用，相对来说载药量可调节的范围较小。
[0010] 因此，需找溶出性好、稳定性高、溶出速率快、口服生物利用度高的吲哚美辛微粒 及制剂是目前急需解决的技术问题。
【发明内容】
[0011] 本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中吲哚美辛制剂溶出性差、溶出 速率低、口服生物利用度低等缺陷而提供了一种吲哚美辛无定型微粒、微粒药物制剂、制备 方法及应用。本发明的吲哚美辛无定型微粒及药物制剂的溶出性能明显提高、口服生物利 用度高、稳定性佳、制备方法简单、无毒性溶剂残留、安全可靠，市场化前景良好。
[0012] 发明人通过大量研究惊奇地发现：将吲哚美辛溶解在含有水溶性聚合物和碱化剂 的水或低浓度乙醇水溶液中，在一定条件下配制成吲哚美辛溶液，再加入酸化剂使吲哚美 辛析出，就可简单地制得吲哚美辛无定型微粒。
[0013] 本发明还提供了所述的吲哚美辛无定型微粒的制备方法，其包括下述步骤：将吲 哚美辛溶解在含有水溶性聚合物和碱化剂的水或低浓度乙醇水溶液中，控制溶液的pH为 7. 5-9,再在混合条件下，加入酸化剂至溶液的pH为2. 5-4. 5,形成含有吲哚美辛无定型微 粒的混合液，分离，得到吲哚美辛无定型微粒即可。
[0014] 本发明中，所述的混合可采用各种液-液或液-固的混合方式，包括但不限于机械 搅拌、磁力搅拌、气流、液体射流、超声和均质机分散中的一种或多种。当采用机械搅拌方 式时，可选用各种搅拌装置、不同形状的搅拌桨叶和选择搅拌速度，所述的搅拌速度以使体 系快速均匀分散为准，优选搅拌器线速度50米/分钟~500米/分钟。当采用磁力搅拌 方式时，可选用各种磁力搅拌装置，所述的磁力搅拌速度以使体系快速均匀分散为准，优选 IOOrmp ~2000rmp，进一步优选 300rmp ~600rmp。
[0015] 本发明中，所述的水或低浓度乙醇水溶液的用量至少能使吲哚美辛完全溶解，所 述的水或低浓度乙醇水溶液与所述的吲哚美辛的质量比值一般大于等于20,优选50~ 200 〇
[0016] 本发明中，所述的"将吲哚美辛溶解在含有水溶性聚合物和碱化剂的水或低浓度 乙醇水溶液中"中所述的"溶解"的温度一般为室温，也可以在加热条件下进行，所述的加热 的方式可以为本领域中的常规加热的方式，例如热水浴等。当所述的溶解在加热条件下进 行时，所述的加热的温度可以根据需要以利于吲哚美辛的溶解为准，优选20°C~70°C。
[0017] 本发明中，所述的低浓度乙醇水溶液的质量浓度优选1 %~30 %，进一步优选 1%~10%，所述的质量浓度是指乙醇的质量占低浓度乙醇水溶液总质量的百分比。
[0018] 本发明中，所述的碱化剂可以为药学上可接受的碱，优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳 酸钠和碳酸钾中的一种或多种，进一步优选氢氧化钠。所述的碱化剂可以以其溶液的形 式使用。当所述的碱化剂可以以其溶液的形式使用时，所述的碱化剂溶液的质量浓度优选 1 %~20%，所述的质量浓度是指碱化剂的质量占碱化剂溶液总质量的百分比，所述的碱化 剂溶液中的溶剂可以为本领域中的常规溶剂，优选水。
[0019] 本发明中，所述的水溶性聚合物优选聚维酮和/或羟丙甲纤维素。所述的聚维酮 可为各种规格的聚维酮，包括但不限于K12、K15、K17、K25、K30、K60和K90中的一种或多 种，优选聚维酮K30和/或K25。所述的轻丙甲纤维素黏度规格为0. 5mPa. s~IOOmPa. s， 优选黏度为ImPa. s~50mPa. s。
[0020] 本发明中，所述的水溶性聚合物与所述的吲哚美辛的质量比值优选0.01~1，进 一步优选〇· 05~0· 8。再进一步优选0· 05~0· 5。
[0021] 本发明中，所述的酸化剂可以为药学上可接受的酸，所述的药学上可接受的酸优 选盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、枸橼酸、甲磺酸、酒石酸、乳酸和苹果酸中的一种或多种，进一步 优选盐酸、酒石酸和枸橼酸中的一种或多种，最优选盐酸和/或枸橼酸。所述的酸化剂可以 以其溶液的形式使用，当所述的酸化剂以其溶液的形式使用时，所述的酸化剂溶液的质量 浓度优选1 %~20 %，所述的质量浓度是指酸化剂的质量与酸化剂溶液总质量的百分比， 所述的酸化剂溶液中的溶剂可以为本领域中的常规溶剂，优选水。
[0022] 在本发明中，得到的含有吲哚美辛无定型微粒的混合液，在分离得到吲哚美辛无 定型微粒之前，可根据需要对含有无定型吲哚美辛的微粒的混合液，进行分散处理，以进一 步减小微粒的粒径，增加微粒的分散程度。所述的分散处理可以采用胶体磨或均质机。
[0023] 本发明中，所述的分离的方法可采用本领域通用的方法，优选过滤洗涤干燥法、溶 剂挥发法、喷雾干燥法、流化床干燥法或冷冻干燥法。所述的过滤洗涤干燥法一般为抽滤、 洗涤并抽滤、干燥。所述的洗涤可以用水或质量浓度为〇~30%乙醇水溶液进行，每次洗涤 用的水或质量浓度为〇~30%乙醇水溶液的用量优选为析出物质量的1~5倍。所述的 洗涤并抽滤的次数一般为1~5次。所述的干燥可采用本领域常规的干燥方法进行，如静 态干燥或动态干燥。其中，所述的静态干燥的温度可以为40°C~100°C。所述的静态干燥 的压强为常压或减压，所述的减压的压强优选450mmHg~76mmHg，进一步优选150mmHg~ 450mmHg。所述的静态干燥的时间为2小时~24小时（优选6小时~10小时）。所述的 动态干燥的温度可以为50°C~80°C (优选60°C~70°C );所述的动态干燥可以在双锥真 空干燥混合机中进行。所述的动态干燥的时间可以为2小时~6小时（优选3小时~5小 时）。
[0024] 本发明中，得到的吲哚美辛无定型微粒，可以直接用于制剂的制备，或者进一步处 理后用于制剂的制备。所述的进一步处理包括以下步骤：在吲哚美辛无定型微粒中加入水 或质量浓度为〇