替米考星肠溶微丸及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种替米考星肠溶微丸及其制备方法，属于兽药制剂技术领域。
【背景技术】
[0002] 据发明人所知，替米考星（Tilmicosin)是英国Elanco公司于20世纪80年代开 发的半合成大环内酯类畜禽专用抗生素，具有很强的抗菌活性，耐药性低，抗菌谱广，对所 有的革兰氏阳性菌、部分革兰氏阴性菌、霉形体、螺旋体等均有抑制作用，尤其是对多种支 原体及螺旋体也具有很强的抑制作用。替米考星的抗菌活性优于泰乐菌素、单诺沙星、土霉 素、氟苯尼考和壮观霉素等多种抗生素。替米考星主要用于治疗山羊、奶牛、猪、鸡等动物的 感染性疾病，特别是畜禽呼吸道感染，如猪的胸膜肺炎、鸡的支原体病和动物巴氏杆菌病， 对奶牛的乳房炎也有很好的治疗效果。
[0003] 由于替米考星杀菌谱广，杀菌效果好，因此受到广大养殖户的信任。目前，市场上 替米考星的主要制剂有：预混剂、溶液、注射液等。其中，注射液属于个体给药，起效迅速，缺 点是不适合集约化大规模养殖的使用；其他制剂均为口服剂型，适合规模化养殖，但替米考 星气味大且味苦又易飞散，影响适口性，以致采食量下降，药物疗效降低，达不到理想效果。
[0004] 因此，临床亟需稳定、高效、使用方便的替米考星新制剂，以保证其临床疗效、增强 适口性以及减轻人工劳动强度。
[0005] 经检索发现，申请号201310535665. 8、申请公布号CN104606141A、名称《一种替米 考星肠溶微丸》的中国发明专利申请中，先将替米考星、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠制成 微丸丸芯，再加入粘合剂制成软材，挤出滚圆后包衣即得成品，能掩盖替米考星所特有的苦 味，提高替米考星的酸中稳定性。
[0006] 重庆大学的2014年硕士学位论文《脂质体、分散体和肠溶包衣替米考星体外释放 和抑菌研究》中，以三种处方分别制备替米考星肠溶包衣颗粒，并检测其体外溶出度，结果 除处方一外，其余两处方均能满足肠溶特性的溶出要求。然而，该文献并未涉及替米考星的 掩味问题。
【发明内容】
[0007] 本发明所要解决的技术问题是：克服现有技术存在的问题，提供一种替米考星肠 溶微丸，能掩盖替米考星的苦味，保证制剂的酸中稳定性，并显著提高生物利用度；同时提 供相应的制备方法。
[0008] 本发明的主要技术构思如下：发明人经研究发现，现有技术的技术方案并不能兼 顾"保证制剂酸中稳定性"、"掩盖苦味"、"具有较高生物利用度"三方面，往往只能实现"保 证制剂酸中稳定性"，至多在实现"保证制剂酸中稳定性"的基础上实现"掩盖苦味"。有基 于此，发明人经深入地实践研究后终于得出了能有效克服上述缺憾的技术方案。
[0009] 本发明解决其技术问题的技术方案如下：
[0010] 一种替米考星肠溶微丸，由微丸丸芯、包裹于微丸丸芯外侧的包衣层构成，其特征 是，所述微丸丸芯由以下组分按重量百分比组成：替米考星20 - 60%，泊洛沙姆1885 - 35%，微晶纤维素20 - 75%;所述微丸丸芯的大小不大于24目筛的筛孔孔径、且不小于28 目筛的筛孔孔径；所述包衣层的重量占替米考星肠溶微丸总重量的8 - 20%。
[0011] 优选地，所述包衣层采用的包衣材料为羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基 纤维素钠、甲基乙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸树脂、柠檬酸三乙酯、滑 石粉之一或其组合。
[0012] 更优选地，所述包衣层采用的包衣材料由以下三种组分组成：
[0013] 柠檬酸三乙酯，
[0014] 滑石粉，
[0015] 以及羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基乙基纤维素、聚丙烯酸树脂之一。
[0016] 优选地，所述微丸丸芯由以下组分按重量百分比组成：替米考星30 - 50%，泊洛 沙姆18810 - 30%，微晶纤维素30 - 60% ;或者，所述微丸丸芯由以下组分按重量百分比 组成：替米考星30 - 40%，泊洛沙姆18810 - 20%，微晶纤维素40 - 60%。
[0017] 本发明还提供：
[0018] -种替米考星肠溶微丸制备方法，其特征是，包括以下步骤：
[0019] 第一步、先将替米考星、泊洛沙姆188、微晶纤维素混合均匀后，再与纯化水按固液 重量比0. 9 - I. 1 :1进行混合均匀，制得软材；将软材经球面挤出机及滚圆机进行挤出和 滚圆，然后经干燥制得微丸丸芯；所述微丸丸芯由以下组分按重量百分比组成：替米考星 20 - 60 %，泊洛沙姆1885 - 35 %，微晶纤维素20 - 75% ;
[0020] 第二步、将微丸丸芯进行筛分，取大小位于24目筛筛孔孔径和28目筛筛孔孔径之 间的微丸丸芯，待用；将包衣材料与纯化水制成包衣液，待用；
[0021] 第三步、将待用微丸丸芯置流化床中，以待用包衣液进行包衣、形成包裹于微丸丸 芯外侧的包衣层，干燥后即得替米考星肠溶微丸；所述包衣层的重量占替米考星肠溶微丸 总重量的8 - 20%。
[0022] 优选地，第三步中，包衣的具体过程为：将流化床的进风温度设定为70°C - 80°C， 出风温度设定为40°C - 55°C，风机频率设定为25 - 55HZ ;流化床启动后，当待用微丸丸芯 的温度达到45°C - 55°C后喷包衣液，将待用微丸丸芯的温度维持在45°C - 50°C之间进行 包衣，包衣结束后，继续干燥30 - 60min后出料。
[0023] 优选地，第二步中，所述包衣材料为羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤 维素钠、甲基乙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸树脂、柠檬酸三乙酯、滑石 粉之一或其组合。
[0024] 更优选地，所述包衣层采用的包衣材料由以下三种组分组成：
[0025] 柠檬酸三乙酯，
[0026] 滑石粉，
[0027] 以及羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基乙基纤维素、聚丙烯酸树脂之一。
[0028] 优选地，第一步中，干燥过程在流化床中完成，干燥温度为40°C - 50°C。
[0029] 发明人在实践研究中发现，虽然加入泊洛沙姆188可以提高生物利用度，但是若 在现有技术已知处方的基础上直接向微丸丸芯加入泊洛沙姆188,则需要在肠溶微丸的微 丸丸芯和包衣层之间加设隔离层，才能确保制剂的酸中稳定性，以及保证掩盖苦味的效果。 发明人在此发现的基础上进行了进一步地深入实践研究，终于得出了上述技术方案，其核 心为严格的微丸丸芯组分组成限定、严格的微丸丸芯大小限定、以及严格的包衣层重量占 比限定，这样即可使仅由微丸丸芯和包衣层构成的替米考星肠溶微丸同时具备"保证制剂 酸中稳定性"、"掩盖苦味"、"具有较高生物利用度"三方面特性，彻底克服现有技术存在的 缺憾。
[0030] 本发明的替米考星肠溶微丸具备良好的酸中稳定性，可使药物免受胃酸的影响； 具备良好的掩盖苦味效果，增加动物适口性，减少对胃肠道的刺激；具备较高的生物利用 度，药效良好。此外，本发明的替米考星肠溶微丸流动性好，减少了粉尘，利于生产；用药方 便，仅需拌料加入即可，有效保证动物的正常采食量，避免对动物养殖造成影响。
【附图说明】
[0031] 图1为本发明实施例11的血药浓度一时间曲线示意图。
【具体实施方式】
[0032] 具体实施时，本发明的替米考星肠溶微丸由微丸丸芯、包裹于微丸丸芯外侧的包 衣层构成，微丸丸芯由以下组分按重量百分比组成：替米考星20 - 60%，泊洛沙姆1885 - 35%，微晶纤维素20 - 75% ;微丸丸芯的大小不大于24目筛的筛孔孔径、且不小于28目 筛的筛孔孔径；包衣层的重量占替米考星肠溶微丸总重量的8 - 20%。
[0033] 包衣层采用的包衣材料为羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲 基乙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸树脂、柠檬酸三乙酯、滑石粉之一或其 组合。
[0034] 本发明的替米考星肠溶微丸制备方法包括：
[0035] 第一步、先将替米考星、泊洛沙姆188、微晶纤维素混合均匀后，再与纯化水按固液 重量比0. 9 - I. 1 :1进行混合均匀，制得软材；将软材经球面挤出机及滚圆机进行挤出和 滚圆，然后经干燥制得微丸丸芯；所述微丸丸芯由以下组分按重量百分比组成：替米考星 20 - 60 %，泊洛沙姆188 5 - 35 %，微晶纤维素20 - 75% ;
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