一种治疗小儿腹泻的贴剂的制作方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及本发明涉及含有来自植物的未确定结构的药物制剂，具体涉及含有双 子叶植物纲苍术属植物的未确定结构的贴膏剂，该贴膏剂可用于治疗腹泻。
【背景技术】
[0002] 小儿腹泻是一组由多病原、多因素引起的以大便次数增多和大便性状改变为特点 的儿科常见病，6个月一2岁婴幼儿发病率高，是造成小儿营养不良、生长发育障碍和死亡 的主要原因之一。据世界卫生组织（WHO)统计，全世界每年大约有10亿5岁以下儿童患腹 泻，其中有400万~500万儿童死于腹泻；2009年联合国一项报告指出，全世界每5起儿童 死亡个案中就有一人死于腹泻。国内小儿腹泻感染性强，发病率高，主要病原体是肠致病性 大肠杆菌和轮状病毒，其次是志贺菌、沙门菌、空肠弯曲菌和某些条件致病菌如场球菌等。 卫生部将其列为儿科重点防治的"四病"之一，防控需投入庞大的公共卫生资源。
[0003]目前西药治疗小儿腹泻多口服吡哌酸、庆大霉素、氨苄青霉素、红霉素，或丁胺卡 那霉素等抗生素。抗生素对肠道菌群平衡产生强烈的影响，它们可抑制或杀灭敏感菌，促进 非敏感菌过度增殖，增加二重感染机会；肠道正常菌种的数量、位置、比例发生改变，导致菌 群失调；还可使葡萄糖吸收减少，双糖酶活力下降而发生腹泻；在大量杀灭细菌时，菌体裂 解，产生了高浓度的内毒素，内毒素入血可增加通透性和过氧化损伤，破坏肠道屏障功能， 抑制肝脏网状内皮系统的吞噬功能和全身免疫力，从而加重腹泻或使腹泻迀延。病原体的 变异及新病原的出现、新型抗生素价格昂贵，亦使抗生素为主的治疗模式面临巨大挑战。
[0004] 中医药防治小儿腹泻积累了丰富的临床经验，其中独特的中药敷脐疗法占有一席 之地。它具有应用方便、价格低廉、标本兼治的优势，通过脐部皮肤对药物的吸收作用和药 物对穴位的刺激作用，显示了良好的治疗效果。其中具有代表性的药物是丁桂儿脐贴但 其治疗小儿腹泻的效果仍不十分理想。此外，肉桂和丁香所含的丁香酚和桂皮醛在光照 (40001x)、高温（60°C~80°C)下极易分解，严重影响了该贴剂的稳定性。课题组前期试验 结果表明，伴随贴剂中有效成分的加速降解，其抗腹泻的药效亦有明显下降，因此含有不稳 定性有效成分贴剂的稳定化措施，具有重要的成药性价值和意义。
【发明内容】
[0005] 本发明要解决的技术问题是提供一种治疗小儿腹泻的贴剂，该贴剂不仅药味少， 而且稳定性好，疗效显著。
[0006] 本发明解决上述技术问题的方案如下：
[0007] -种治疗小儿腹泻的贴剂，该贴剂包括具有防漏圈的空白膏药贴和涂布于所述防 漏圈内的药膏，所述的药膏由有效成分、维生素 E和基质组成，其中，
[0008] 所述的有效成分由以下重量百分量的挥发油组成：砂仁挥发油20. 5~25. 2%，苍 术挥发油20. 7~25. 2%，肉桂挥发油17. 0~21. 2%，丁香挥发油29. 1~35. 4% ;组成所 述有效成分的挥发油由以下方法制得：分别取砂仁、苍术、肉桂和丁香的药材粉末，加入15 倍量水浸泡30分钟，在KKTC的条件下回流提取；收集挥发油，分别得到砂仁挥发油、苍术 挥发油、肉桂挥发油和丁香挥发油；
[0009] 所述的维生素 E的用量为有效成分重量的1. 5%~3. 0% ;
[0010] 所述的基质为羊毛脂。
[0011] 上述药膏中，所述的有效成分的最佳配比为砂仁挥发油23. 43%，苍术挥发油 23. 85%，肉桂挥发油20. 08%，丁香挥发油32. 64%。
[0012] 本发明所述的贴剂，其中所述的空白膏药贴为市售的空白膏药贴，该空白膏药贴 的特点是中部设有防漏圈。上述空白膏药贴具体可以是山东笑康生物科技有限公司、安国 市弘盛医疗器械有限公司、高唐县嘉铭医疗器械有限公司或北京天元杏林医药科技有限公 司的产品。
[0013] 本发明所述的贴剂可采用常规的方法制得，本发明人推荐的方法如下：
[0014] (1)取所述的有效成分加入维生素 E并搅拌均匀；
[0015] (2)取所述的基质，置于KKTC水浴锅，水浴至熔融状态，取出放至50°C，按有效成 分：基质=1 : 9的质量比加入步骤（1)所制得的含有维生素 E的有效成分混合均匀，制 得药膏；
[0016] (3)按每贴0.2g的用量趁热将药膏涂布于空白膏药贴的防漏圈内，冷却后，盖上 防黏层，即得。
[0017] 本发明所述的贴剂按中医的配伍原则由砂仁、苍术、肉桂和丁香四味的挥发油组 成，具有化湿运脾，温中止泻的效果。与现有的丁桂儿脐贴相比，本发明明显减少了小鼠番 泻叶致泻模型的湿便次数和扭体次数，治疗小儿腹泻的总有效率高达92%，显著高于丁桂 儿脐贴和思密达的蒙脱石散。此外，本发明所述的有效成分中加入了抗氧化剂维生素 E，所 得成品在储存过程中，指标成分桂皮醛、丁香酚、苍术素保留率显著提高，稳定化效果好。
【具体实施方式】
[0018] 下面将通过药效实验、稳定性实验、临床实验来证明本发明所具有的技术效果。
[0019] -.制剂稳定性与止泻药效影响实验
[0020] 1制剂稳定性对止泻药效影响的探讨
[0021] 1.1实验材料
[0022] I. I. 1中药复方挥发油的制备
[0023] 取砂仁、苍术、肉桂和丁香的药材粉末，分别加入15倍量水浸泡30分钟，在100°C 的条件下回流提取；收集挥发油，分别得到砂仁挥发油、苍术挥发油、肉桂挥发油和丁香挥 发油。精密称取砂仁挥发油5. 6g、苍术挥发油5. 7g、肉桂挥发油4. 8g、丁香挥发油7. 8g，置 100mL棕色量瓶中，超声处理5分钟，摇匀，放冷，即得。
[0024] I. 1. 2含13. 0%处方挥发油膏剂的制备
[0025] 称取羊毛脂8. 70g(熔点36_42°C )，置100°C水浴锅，水浴至熔融状态，取出放至适 宜温度，加入I. I. 1项下处方挥发油I. 30g，混合均匀，放冷，即得。
[0026] I. 1. 3受热0、10、15、20天处方挥发油膏剂的制备
[0027] 取上述含13.0%处方挥发油膏剂各适量，装填于玻璃瓶中，密封，用纯铝袋包装， 即得。在60°C条件下放置20天，于0、10、15、20天取样，测定，计算上述指标成分保留率。
[0028] I. I. 4对照试验组
[0029] 模型对照组：羊毛脂基质
[0030] 1 · 1 · 5番泻叶浸出液制备
[0031] 取番泻叶药材粉末10g(20目），置200ml量瓶中，加10倍量的蒸馏水，90°C浸泡 0. 5小时，滤过，取续88液，即得。
[0032] I. 1. 6 动物：
[0033] NIH小鼠由广东省医学实验动物中心提供，SPF级，实验动物质量许可证号：
[0034] SCXK (粵）2008-0020,雄性，体重18~22g。饲养环境：室温23 2°C，相对湿度为 75 10%〇
[0035] I. 1. 7器械试剂：
[0036] 番泻叶（购自广州中医药大学第一附属医院药房）；药用植物油；怡宝纯净水，怡 宝纯净水有限公司；精密电子分析天平，FA/JA系列，上海良平仪器仪表有限公司；一次性 注射器等，鼠罩40个；鼠盒1个；实验台。
[0037] 1. 2实验方法
[0038] 1. 2. 1不同药物对番泻叶所致小鼠腹泻的影响
[0039] 雄性小鼠60只，随机分成5组，禁食，同时给予蒸馏水喂养，4小时后，称定重量， 模型对照组按0. 2g/只涂贴空白基质，受热0天处方挥发油膏剂组、受热10天处方挥发油 膏剂组、受热15天处方挥发油膏剂组、受热20天含处方挥发油膏剂组按0. 2g/只涂贴含药 不同的膏剂，两个小时后，模型对照组、受热〇天处方挥发油膏剂组、受热10天处方挥发油 膏剂组、受热15天处方挥发油膏剂组、受热20天含处方挥发油膏剂组按0. 3ml/10g体重灌 番泻叶浸出液，小鼠单笼观察，下铺吸水纸作湿粪计数，以湿粪多少表示腹泻程度。及时更 换吸水纸或清理湿粪，每小时记录累计湿粪数，计算模型对照组、受热〇天处方挥发油膏剂 组、受热10天处方挥发油膏剂组、受热15天处方挥发油膏剂组、受热20天含处方挥发油膏 剂组各鼠4小时内湿粪总数。以各组湿粪数均数进行组间t检验，结果如下。
[0040] 1. 2. 2统计学处理
[0041] 实验数据以X ±s表示，采用t检验，使用SPSS17. 0软件统计包进行统计学分析， *P〈0. 05表示差异显著；**P〈0. 01表示差异较显著；***P〈0. 001表示差异极显著。
[0042] 1. 2. 3实验结果
[0043] 表1各组与模型对照组比较结果（η = 12)
[0044] CN 105126007 A 说明书 4/21 页
[0045] * 注：与模型对照组比较：*Ρ〈0· 05 ;#Ρ〈0· 01 ;#*Ρ〈0· 001 ;
[0046] 与受热0天处方挥发油膏剂组比较：+表示Ρ〈0. 0 ;++表示Ρ〈0. 01 ;+++表示 Ρ〈0.001。