多糖纤维素止血隔离抗菌修复胶液及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及外科手术中的医用敷料，特别是涉及在外科手术过程中抗菌、止血、防 粘连的修复胶液及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 外科手术会给组织器官带来一定程度的创伤，如何有效的控制体腔内毛细血管及 小静脉的渗血和组织创面的渗液、从而避免粘连现象的发生，以及如何控制创伤组织的感 染，得到越来越广泛的关注。
[0003] 粘连是结缔组织纤维带与相邻的组织或器官结合在一起而成的异常结构。粘连的 形成具有普遍性，据报道65% -95%的腹腔和盆腔手术可导致不同程度的粘连。它增加了 再次手术的困难以及进一步发生并发症的潜在性。预防粘连的目的是在保证正常伤口愈合 和避免感染的前提下，消除或减少粘连的发生率和严重程度。感染是术后最常见的并发症， 主要是由于组织创面暴露于非洁净环境中，细菌在组织创面及内部繁殖而引起的。目前临 床常见的对抗感染的方式主要是预防性的使用抗感染药物，但是由此引起的后果是细菌对 抗感染药物的耐药增加，严重情况下会引起患者治疗失败。
[0004] 目前临床使用的冲洗液只能起到物理性的冲洗、清洁创面的作用而不能达到快速 止血、减少粘连、辅助修复和抑菌的效果，易导致术后感染或并发症的产生，因此，临床上在 提高操作技术的同时更需要一种可降解的生物止血、抑菌材料加以配合来降低手术的危险 系数。
[0005] 植物类提取的多糖类成份近几年被广泛应用于临床上，其止血和防粘连作用被逐 步发现。如关于羧甲纤维素钠止血防粘连试验已有很多相关论文报道。羧甲基纤维素（CMC) 是一种天然纤维素经化学改性得到的高分子线性多糖，具有无毒、良好的生物相容性、降解 性、可再生性和吸湿性的特性，是目前最重要的水溶性纤维素衍生物之一。CMC分子在水 溶液中能形成一个三维空间网状结构，在医用领域中主要作为一种新型抗粘连材料得以应 用。
[0006] CMC是由纤维素葡萄糖环上羟基的氢原子被羧甲基取代后形成的，CMC的取代度 (DS)是指分子中每个葡萄糖苷单元上的羟基（-OH)通过醚键被羧甲基钠（_CH2C00Na)代替 的平均数目。取代度是衡量CMC品质的最重要指标之一，不同取代度的CMC因具有不同的 溶解性、吸附性、酸沉淀PH值、抗盐性、酶解性等而在应用方面有所差别。
[0007] 通常用短棉绒（纤维素含量高达98% )或木浆为原料，通过碱化处理后再与添 加醚化剂进行醚化反应而成，按反应条件的不同，可获得羧甲基团取代度很广的范围（即 0.4-1. 5,最高理论值为3.0)的CMC。在纤维素分子中的失水葡萄糖上，有三个羟基可以被 羧甲基取代，由核磁共振法测得2位、3位、6位羟基相对的被羧甲基取代的比率为2:1:1. 5。 DS范围不同的CMC，其溶解特性有所不同。CMC在水中的分散度与取代度及其分子质量有 关，DS值增加使得溶解速度加快。
[0008] 目前市场上销售的羧甲基纤维素醚取代度都在0.6-1. 2左右。随着应用领域不断 扩大，各种复杂和恶化的应用环境要求在高温、低pH值、高盐含量的使用环境下，要求取代 度更高、取代更均匀的羧甲基纤维素醚已成为国内外的普遍趋势。超高取代度羧甲基纤维 素具有更宽的取代度和粘度范围，更高的贮存稳定性和热稳定性，更好的耐酸碱性和耐盐 性，以及良好的流变性和更小的触变性等，可以更好地应用在医药、石油开采、日用化工等 许多领域。
[0009] 病原微生物广泛存在于人类的生活环境中，如医疗器械、保健产品、水净化系统、 食品包装与储存、家庭卫生用具等领域的微生物污染问题日益严重，已成为公众关注的焦 点。使用含有抗菌剂的抗菌材料是应对这一问题简单有效的方法。
[0010] 季铵盐作为抗菌基团的抗菌剂研究较多，但其存在抗菌持续时间较短，药用剂量 大，长期使用易于使细菌对其产生抗药性等缺点。季鱗盐类抗菌剂相较季铵盐的优越性在 于：季鱗盐更容易吸附细菌细胞；较季铵盐更稳定，与一般的氧化还原剂及酸、碱等都不发 生反应；季鱗盐抗菌剂使用范围广，配合、pH = 2~12均可发挥较好的抗菌效力，而季铵盐 抗菌剂只有在pH多9时才表现出较高的抗菌活性。
[0011] 季鱗盐的抗菌性已经得到广泛的认可，主要应用于塑料、纤维、橡胶、涂料、水净化 等制品。但是季鱗盐与皮肤接触时有一定的刺激性，从而限制了其在医疗用品的应用。迄 今为止，关于将季鱗盐抗菌材料应用于皮肤、粘膜等损伤表面的研究，还未见相关报道。
【发明内容】
[0012] 发明目的：本发明的第一目的是提供一种具备快速止血、减少粘连、辅助修复和抑 菌作用的多糖纤维素止血隔离抗菌修复胶液；
[0013] 本发明的第二目的是提供该修复胶液的制备方法。
[0014] 技术方案：本发明所述的修复胶液，是以羧甲基纤维素钠和季鱗盐抗菌剂为主要 原料，以注射用水为载体，经氯化钠调节渗透压后制成的等渗灭菌的高分子生物胶液，其中 各组分的重量百分数如下：
[0015] 羧甲基纤维素钠 ：0· 3% -L 0% ;
[0016] 季鱗盐抗菌剂：0· 8% -L 5% ;
[0017] 氯化钠：0· 8%-1. 0% ;
[0018] 注射用水：余量。
[0019] 在上述多糖纤维素止血隔离抗菌修复胶液中，羧甲基纤维素钠的重量百分数优选 为0. 5% -0. 8%，季鱗盐抗菌剂的重量百分数优选为1. 0% -1. 5%;氯化钠的重量百分数优 选为 0· 85% -0· 95%。
[0020] 更优选的，羧甲基纤维素钠的重量百分数为0. 5%，季鱗盐抗菌剂的重量百分数为 1.2% ;氯化钠的重量百分数为0.9%。
[0021] 所述季鱗盐抗菌剂的通式为PR3YX,通式中P为磷原子，R为苯基，Y为CU C2、C6、 C10、C12、C14的直链烷基中任意一种，X为溴原子；如季鱗盐抗菌剂可为甲基三苯基溴化 鱗、乙基二苯基漠化鱗、己基二苯基漠化鱗、十^烷基二苯基漠化鱗等。
[0022] 优选的，所述羧甲基纤维素钠为高取代度的羧甲基纤维素钠。
[0023] 高取代度羧甲基纤维素钠的制备方法如下：
[0024] 在室温条件下，以质量浓度为70-80%的异丙醇/乙醇（80/20) ( "80/20"代表重 量百分数为80 %的异丙醇和重量百分数为20 %的乙醇的混合溶液）溶液为溶剂，加入一定 量的纤维素，待其溶解后，加入质量浓度为40-50 %的NaOH水溶液，逐渐升温至40-50 °C，搅 拌碱化40~60min，其中，异丙醇/乙醇（80/20)溶液、纤维素及NaOH水溶液的百分比为 8 ~10:1: L 5 ~3 ;
[0025] 在上述反应所得溶液中缓缓加入质量浓度为70-80 %的氯乙酸/乙醇溶液 (60/40) ( "60/40"代表重量百分数为60%的氯乙酸和重量百分数为40%的乙醇的混合溶 液），氯乙酸/乙醇溶液与纤维素的百分比为4~5:1，搅拌混合20-30min，将混合溶液升温 至60~70°C进行醚化反应，反应时间2~2. 5h ;
[0026] 再加入质量浓度为40-50 %的NaOH水溶液，升温至75~80 °C进行二次醚化，保持 温度反应1. 5~2h，前后两次加入的NaOH水溶液的摩尔比为1:1. 5~2 ;
[0027] 将所得产物用醋酸中和至pH = 7~8,用质量浓度为70-80%的乙醇水溶液分三 次洗涤除去反应副产物，再在真空干燥箱中80~KKTC下干燥4-5h，即得高取代度的羧甲 基纤维素钠；此方法制得的羧甲基纤维素钠的取代度不低于1. 3。
[0028] 本发明所述多糖纤维素止血隔离抗菌修复胶液的制备方法，是将羧甲基纤维素 钠、季鱗盐抗菌剂和氯化钠溶解于注射用水中制成等渗灭菌的液体。具体制备步骤如下：
[0029] A.称取重量百分数为0. 3-1. 0%的羧甲基纤维素钠溶于注射用水中，搅拌静置， 使其溶解，称取重量百分数为〇. 8-1. 5%季鱗盐抗菌剂加