白藜芦醇低聚体在制备药物中的用图
【技术领域】
[0001] 本发明设及白襲芦醇低聚体或其药学上可接受的盐在制备降低脂肪酸合成酶表 达量类药物或脂肪酸合成酶抑制剂类药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 脂肪酸合成酶（Fattyacidsynthase,FA巧是生物体内源性脂肪酸合成过程的关 键酶，它通过催化乙酷辅酶A和丙二酷辅酶A而生成长链脂肪酸。
[0003] 研究发现，在正常情况下，FAS可在肝脏和脂肪等各种组织中表达，其功能是将碳 水化合物合成脂肪酸，W甘油S醋的形式储存。同时，FAS还与肥胖密切相关。运是因为 FAS在人的肝脏和脂肪组织中有较高的表达，特别是在肝脏中，其脂肪酸合成能力较脂肪组 织高8~9倍，同时其表达水平受摄食成分和激素水平的影响，含碳水化合物的饮食通过刺 激FAS的高表达诱导脂肪的生成。
[0004] 已有研究发现，在乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等组织中的 FAS表达远高于正常组织。进一步的研究证明，抑制FAS的表达或者活性，可W有效控制肿 瘤细胞的增生或诱导其调亡。 阳0化]因此，抑制FAS的表达或者活性对于抑制内源性脂肪酸的生物合成，进而有效控 制肿瘤、肥胖及各种相关代谢综合症等的发生、发展有着重要的意义（徐晓伟等，脂肪酸合 成酶抑制剂的研究进展，国际药学研究杂志，2009年4月第36卷第2期，第105-120页；赵 励彦等，脂肪酸合成酶抑制剂减肥作用机制的研究进展，中国药理学通报，2006, 22 (7)，第 780-784 页）。 阳006] 白襲芦醇（resveratrol)是存在于多种植物中的一种二苯乙締化合物，其结构如 下所示：
[0007]
[0008] 白襲芦醇分子结构中含有酪径基和一个双键，相互之间易发生径基间缩合脱水或 双键加成，从而形成二聚体至多聚体。例如：
[0009] e-viniferin是一种白襲芦醇的二聚体，其结构如下所示：
[0010]
[0011] VitisinA是一种白襲芦醇的四聚体，其结构如下所示：
[0012]
[0013] vitisinB是一种白襲芦醇的四聚体，其结构如下所示：
[0014]
[0015] 目前已有研究报道，白襲芦醇的二聚体或多聚体具有多种药理活性。其中，对于白 襲芦醇的低聚体，已有抗菌、抗病毒、抗氧化、镇痛等活性的报道。
[0016] 例如，叶勇等人报道了白襲芦醇低聚体具有一定的镇痛活性，同时发现，二、S聚 体的活性优于四聚体（叶勇等，白襲芦醇低聚体对化s/化n分子作用的虚拟分析及其镇痛 活性，中国新药杂志2014年第23卷第1期，第80-85页）。
[0017] 目前，尚未有白襲芦醇低聚体抑制FAS的表达或者活性的报道。
【发明内容】
[0018] 本发明提供了白襲芦醇低聚体或其药学上可接受的盐在制备降低脂肪酸合成酶 表达量类药物或脂肪酸合成酶抑制剂类药物中的用途。
[0019] 优选地，所述白襲芦醇低聚体是白襲芦醇二聚体或白襲芦醇四聚体。
[0020] 优选地，所述白襲芦醇低聚体选自vitisinA、vitisinB和e-viniferin中的任 一种：
[0021]
[0022] 优选地，所述药物是抗肿瘤药物或防治代谢综合征的药物。
[0023] 进一步优选地，所述抗肿瘤药物是治疗乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、卵巢癌或子 宫内膜癌的药物。
[0024] 进一步优选地，所述防治代谢综合征的药物是防治肥胖或肥胖并发症的药物；更 进一步优选地，所述防治肥胖或肥胖并发症的药物是防治非膜岛素依赖型糖尿病、高血压 或冠状动脉栓塞的药物。
[00巧]本发明还提供了一种药物组合物，它是W上述的白襲芦醇低聚体或其药学上可接 受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
[00%] 本发明还提供了所述的药物组合物在制备降低脂肪酸合成酶表达量类药物或脂 肪酸合成酶抑制剂类药物中的用途。
[0027] 优选地，所述药物是抗肿瘤药物或防治代谢综合征的药物；进一步优选地，所述抗 肿瘤药物是治疗乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、卵巢癌或子宫内膜癌的药物。
[0028] 优选地，所述防治代谢综合征的药物是防治肥胖或肥胖并发症的药物；进一步优 选地，所述防治肥胖或肥胖并发症的药物是防治非膜岛素依赖型糖尿病、高血压或冠状动 脉栓塞的药物。
[0029] 本发明的实验结果显示，本发明的白襲芦醇低聚体可W有效降低脂肪酸合成酶表 达量，并且还能抑制脂肪酸合成酶的活性，可w作为抗肿瘤或者防治肥胖的药物，具有广泛 的应用前景。
[0030] 在本发明的含义之内，"防治"表示预防和/或治疗。
[0031] 在本发明的含义之内，"治疗"也包括复发性（relapse)预防或阶段性（phase)预 防，W及急性或慢性体征、症状和/或功能失常的治疗。治疗可W是对症治疗，例如抑制症 状。它可W在短期内实现，在中期内调整，或者可W说是长期治疗，例如在维持疗法里面。
[0032] 显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离 本发明上述基本技术思想前提下，还可W做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0033] W下通过实施例形式的【具体实施方式】，对本发明的上述内容再作进一步的详细说 明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于W下的实例。凡基于本发明上述内容 所实现的技术均属于本发明的范围。
【附图说明】
[0034] 图1为本发明化合物的抑制细胞活力试验结果；
[0035] 图2为本发明化合物的抑制FAS表达量试验结果；
[0036] 图3为本发明化合物的抑制细胞内FAS试验结果；
[0037] 图4为vitisinA在不同浓度下的抑制FAS活性试验结果；
[0038] 图5为e-viniferin在不同浓度下的抑制FAS活性试验结果；
[0039] 图6为vitisinB在不同浓度下的抑制FAS活性试验结果。
【具体实施方式】
[0040]实施例1本发明vitisinA、e-viniferin、vitisinB的制备
[0041] 本实施例所用仪器与试剂如下所示：
[0042] TBE-300C高速逆流色谱仪（上海同田生物技术有限公司）；同时配有TBP5002恒 流累（上海同田生物技术有限公司），DC-0506低溫恒溫槽（上海舜宇恒平科学仪器有限公 司），UV-2000D检测器（上海同田生物技术有限公司）和Easy化rom-1000色谱数据工作 站（上海同田生物技术有限公司）。Agilent1260高效液相色谱仪（安捷伦公司），配有 G1311C四级累，G1329B自动进样器，G1316A柱溫箱和G131抓二极管阵列检测器。
[0043] 本实施例中采用HPLC法对各流分进行纯度检测（峰面积归一法）其色谱条件 为：Eclipse XDB C 18柱（250mmX4. 6mm，5 ym);流动相：甲醇-乙腊-水溶液；梯度洗脱 程序具体如下：0-20min，流动相为30-50%的甲醇，的5%-5%乙腊；21-35min，流动相为 50-65%的甲醇，5% -5%乙腊；流速：1.0ml/min ;柱溫箱溫度为30°C ;检测波长为325皿。 W44] (1)将马簡子粉碎后，用85%乙醇提取3次，过滤，减压浓缩回收溶剂后得到乙醇 粗提物，即待分离样品
[0045] (2)将含有正己烧、乙酸乙醋、甲醇和水的有机溶剂体系混合均匀后静置分层，分 别取上层溶剂和下层溶剂，超声脱气20min，W上层溶剂作为固定相，下层溶剂作为流动相， 向高速逆流色谱仪的分离管中累入所述固定相，保持分离管溫度25°C，W90化pm的转速正 转20min后，累入流动相，待体系平衡后，从进样阀进样，并W1. 5ml/min的流速进行高速逆 流色谱分离，检测波长为325nm，依次接收流分1，流分II和流分2,减压浓缩干燥至恒重，得 到高纯度的vitisinA(流分1)和e-viniferin(流分2)，其中流分II为一组混合物；其 中正己烧、乙酸乙醋、甲醇和水的体积比为3 :6. 5 :4. 2 :5. 5;流分1，流分II和流分2的出 峰时间依次为 60 ~80min、115 ~135min、140 ~155min;
[0046] 做取流分II，采用高速逆流色谱进行分离，分离方法如下：将含有石油酸、乙酸 乙醋、甲醇和水的有机溶剂体系混合均匀后静置分层，分别取上层溶剂和下层溶剂，超声脱 气20min，W下层溶剂作为固定相，上4层溶剂作为流动相，向高速逆流色谱仪的分离管中 累入所述固定相，保持分离管溫度35°C，W80化pm的转速正转20min后，累入流动相，待 体系平衡后，从进样阀进样，并W3. 5ml/min的流速进行高速逆流色谱分离，检测波长为 325nm，依次接收流分4和流分3,减压浓缩干燥至恒重，得到高纯度的vitisinC(流分4) 和vitisinB(流分3);其中石油酸、乙酸乙醋、甲醇和水的体积比为5 :5 :3:6;流分4和流 分3的出峰时间依