一种替诺福韦二吡呋酯或其药用盐的新用图
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种化学药物的新用途，具体设及替诺福韦二化巧醋或其药用盐在防 治老年性黄斑部病变中的新用途。
【背景技术】
[0002] 富马酸替诺福韦二化巧醋，化学名：9-[(时-2-[[双[[(异丙氧基幾基）氧基]甲 氧基]氧麟基]甲氧基]-丙基]腺嚷岭富马酸盐（1:1)，其结构式如下：
[0003]
[0004] 由美国化eadSciences公司研发的富马酸替诺福韦二化巧醋，是一种新型核巧酸 类逆转录酶抑制剂，W与核巧类逆转录酶抑制剂类似的方法抑制逆转录酶，是一种用于治 疗人类免疫缺陷病毒化IV)和乙肝病毒（皿V)感染的药物。
[0005] 老年性黄斑部病变（age-relatedmaculardegeneration:AMD)是导致失明的主 要疾病之一，主要见于50岁W上的老年人。老年性黄斑部病变运是一种随着年龄增长，逐 渐出现网膜中央部位退化的疾病。黄斑部位在视网膜中央，能提供清晰敏锐的视力，一旦发 生病变、导致感光细胞死掉时，病患也面临失明危机。
[0006] Alu(-种内源性逆转录因子也需要逆转录酶维持它的生命周期）衍生的RNA能激 活P2X7和化RP3inflammasome从而导致视网膜上皮细胞死亡（老年性黄斑部病变）。
[0007] 本发明人在研究替诺福韦二化巧醋或其药用盐的过程中，意外的发现其能抑制 P2X7和化RP3inflammasome(发炎体）的活性，进而发现替诺福韦二化巧醋或其药用盐可 W用于防治老年性黄斑部病变。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是提供替诺福韦二化巧醋或其药用盐的新用途。
[0009] 为此，本发明提供替诺福韦二化巧醋或其药用盐在制备治疗或预防老年性黄斑部 病变的药物中的应用。
[0010] 本发明所述的应用，其中所述的替诺福韦二化巧醋药用盐选自：替诺福韦二化巧 醋班巧酸盐、替诺福韦二化巧醋心酒石酸盐、替诺福韦二化巧醋草酸盐、替诺福韦二化巧 醋糖二酸盐、替诺福韦二化巧醋巧樣酸盐、替诺福韦二化巧醋水杨酸盐、替诺福韦二化巧醋 憐酸盐。最优选的是：替诺福韦二化巧醋富马酸盐。
[0011] 本发明所述的应用，其特征在于，其中所述药物，单位剂量中含有替诺福韦二化巧 醋或其药用盐100-600mg。优选的，单位剂量中含有替诺福韦二化巧醋或其药用盐300mg。
[0012] 其中，本发明所述的替诺福韦二化巧醋药用盐包括：替诺福韦二化巧醋班巧酸盐、 替诺福韦二化巧醋k酒石酸盐、替诺福韦二化巧醋草酸盐、替诺福韦二化巧醋糖二酸盐、 替诺福韦二化巧醋巧樣酸盐、替诺福韦二化巧醋水杨酸盐、替诺福韦二化巧醋憐酸盐，替诺 福韦二化巧醋富马酸盐。本发明优选为替诺福韦二化巧醋富马酸盐。
[0013]本发明所述的药物，W药物制剂形式存在，优选的是W替诺福韦二化巧醋或其药 用盐为药物活性成分制成的可药用的药物剂型。运些剂型选自：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片 剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏 剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本 发明的制剂，优选为口服剂型和注射剂。其中口服剂型特别优选的是片剂，胶囊剂，颗粒剂， 口服液。本发明的药物制剂，可W根据药物制剂学的常规技术制备得到，如将替诺福韦二化 巧醋或其药用盐和药物可接受的载体混合，通过制颗粒，药片，装胶囊等方法制备成口服药 物制剂，其中本发明优选为片剂。
[0014] 本发明的药物使用方法是：一天1-3次，每次1-3个单位剂量的制剂，根据患者不 同的病况，其服用量也可W相应的改变。
[0015]本发明所述老年性黄斑部病变是一种随着年龄增长，逐渐出现网膜中央部位退化 的疾病。黄斑部位在视网膜中央，能提供清晰敏锐的视力，一旦发生病变、导致感光细胞死 掉时，病患也面临失明危机。老年性黄斑部病变患者具有视力降低，眼底出血，血脂偏高，血 液流变偏高等临床症状。
[0016] 引起老年性黄斑部病变发病的原因是Alu(-种内源性逆转录因子也需要逆转录 酶维持它的生命周期）衍生的RNA激活P2X7和化RP3inflammasome从而导致视网膜上皮 细胞死亡。
[0017]本发明发现，富马酸替诺福韦二化巧醋能抑制P2X7和化RP3inflammasome(发炎 体）的活性。从而表明富马酸替诺福韦二化巧醋对老年性黄斑部病变疾病疾病有效。
[0018]本发明富马酸替诺福韦二化巧醋的药物代谢方式如下：
[0019] 富马酸替诺福韦二化巧醋口服后可被迅速吸收并降解成活性物质替诺福韦，替诺 福韦然后被转变为活性代谢产物替诺福韦双憐酸盐。给药后1~2小时内替诺福韦达血药 峰值。富马酸替诺福韦二化巧醋的胞内半衰期约为10小时，从而使之适用于1天给药1次。 富马酸替诺福韦二化巧醋单药治疗总体耐受性良好，研究中426例患者中仅5例（1%)因 不良事件终止治疗，富马酸替诺福韦二化巧醋未发现肾脏毒性报告，研究中各组均未见肾 脏实验室检查异常。富马酸替诺福韦二化巧醋不经cyp450酶系代谢，因此，由该酶引起的 与其它药物间相互作用的可能性很小。富马酸替诺福韦二化巧醋主要经肾小球过滤和主动 小管转运系统排泄，约70%~80%W原形排除。
[0020] 富马酸替诺福韦二化巧醋急性毒性试验表明：雌雄大鼠单次经口给予富马酸替 诺福韦二化巧醋0(对照组）、160、500、1500mg/kg，每组雌性各5只，观察14天内所有动 物的一般状况和行为的变化及毒性体征。结果表明：大鼠单次经口给予富马酸替诺福韦 二化巧醋的无明显副反应剂量为1500mg/kg，根据体表面积转换系数，相当于人的剂量为 234. 5mg/kg(体重60kg为14. 6g/日）。雄雄比格犬单次经口给予富马酸替诺福韦二化巧 醋0 (对照组）、30、90、270mg/kg，每组雌雄各一只，观察14天内所有动物的一般状况和行为 的变化及毒性体征。结果表明：比格犬经口给予富马酸替诺福韦二化巧醋的无明显反应剂 量为30mg/kg，根据体表面积转换系数，相当于人的剂量为16. 2mg/kg(体重60kg为973mg/ 曰）。
[0021]SD大鼠连续42周口服替诺福韦二化巧醋0、30、100、300、1OOOmg/kg及13周恢 复期的长期毒性试验表明：大鼠经口给予替诺福韦二化巧醋的NOEL未能确定，认为其低 于30mg/kg/日。根据体表面积转换系数，相当于人体口服剂量低于4.87mg/kg/日。300、 lOOOmg/kg剂量组大鼠出现骨骼毒性。对骨骼无明显反应剂量为lOOmg/kg/日，根据体表面 积转换系数，相当于人体口服剂量为16. 23mg/kg/日（体重60kg的人974mg/天）。
[0022] 致突变试验：富马酸替诺福韦二化巧醋的小鼠体内微核试验即小鼠经口给予富马 酸替诺福韦二化巧醋0 (对照组）、500、1000、2000mg/kg，根据测定骨髓的带微核多染红细 胞是否增加来评价是否有核分裂或断裂的活性。结果表明：富马酸替诺福韦二化巧醋的小 鼠体内微