一种具有热疗/化疗双重作用的近红外光刺激可控响应性光致热微胶囊及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于光致热微胶囊及其制备领域，特别涉及一种具有热疗/化疗双重作用的近红外光刺激可控响应性光致热微胶囊及其制备方法。
【背景技术】
[0002]癌症严重威胁人类的健康，目前肿瘤治疗方法中，化疗应用较为广泛。化疗过程需要药物在特定的时间内以一定浓度富集在肿瘤处。但普通的化疗治疗周期长、药物作用位置不集中、可控性差、其副作用大，难以满足有效治愈癌症的需求。为此，大量研究将重点集中在制备对外场刺激具有响应性的药物载体材料。然而，这些外场刺激源往往需要大面积的刺激刺激范围，容易产生副作用。近红外光(NIR)从700到IlOOnm的波长范围的光对水和/或生物组织的吸收极少，可以穿透皮肤组织达到深入病灶处，无副作用产生。因此，近红外光热治疗肿瘤技术已经受到人们的广泛关注。目前已开发的近红外光热材料包括贵金属、碳材料及有机光热材料，以及半导体光热材料。为了进一步提高光热治疗效果，光热/化疗联合治疗技术备受关注，已开发出多种用于联合治疗试剂包括:聚苯胺/聚异丙基丙烯酰胺；金纳米粒/聚异丙基丙烯酰胺-丙烯酸；石墨烯/ 二氧化硅/聚异丙基丙稀酰胺-丙稀酸(Nanotechnology 2014, 25, 495602 ；Nanoscale 2014, 6, 8743 ；Nat.Mater.2009，8，935 ；J.Am.Chem.Soc.2014，136，7317)然而这些联合治疗试剂对载入的药物难以实现精确可控的释放。为此，探索和开发一种具有近红外光刺激可控响应的治疗试剂，能够对肿瘤进行有效的热疗/化疗双重治疗，同时不产生副作用，大大提高了治疗效率。从而具有更重要的应用价值。
【发明内容】
[0003]本发明所要解决的技术问题是提供一种具有热疗/化疗双重作用的近红外光刺激可控响应性光致热微胶囊及其制备方法，该方法可应用于对肿瘤细胞的有效消融，同时极大的降低副作用。
[0004]本发明的一种具有热疗/化疗双重作用的近红外光刺激可控响应性光致热微胶囊，所述微胶囊的化学式为ME02MA/ME02MA-co_0EGMA-CuS-D0X。
[0005]—种具有热疗/化疗双重作用的近红外光刺激可控响应性光致热微胶囊的制备方法，包括:
[0006](I)将十二烷基苯磺酸钠和聚乙二醇二甲基丙烯酸酯溶解于去离子水中；其中，十二烷基苯磺酸钠的浓度为1.5-1.8mm0l/L，聚乙二醇二甲基丙烯酸酯的浓度为0.25-0.30mmol/L ；
[0007](2)将2-甲基-2丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯MEO2MA溶解于步骤⑴得到的溶液中，通入氮气并升温至60-90°C，加入引发剂，聚合反应4-6小时，离心，透析，得到聚甲基丙烯酸酯PMEO2MA微凝胶胶核溶液，即M胶核溶液；其中ME02MA在溶液中的浓度为20-25mmol/L；
[0008](3)在步骤⑵得到的M胶核溶液中加入ΜΕ02ΜΑ、寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯0EGMA、乳化剂及交联剂，通入氮气升温至60-90°C，加入引发剂，聚合反应6-8h，离心，透析，在M胶核外层形成P (ME02MA-co-0EGMA)聚合物外层MO壳层，得到聚乙二醇甲基丙烯酸酯ME02MA/ME02MA-co_0EGMA核壳结构微凝胶，即Μ/Μ0微凝胶；其中，MEO2MA与OEGMA的单体物质的量比为40-50:10-15，乳化剂的浓度为1.5-1.8mmol/L,交联剂的浓度为0.5-0.Bmmol /I,；
[0009](4)在步骤(3)中所述的Μ/Μ0微凝胶溶液中加入五水硫酸铜常温搅拌3_5小时；升温至60-90°C后加入硫化铵溶液，搅拌条件下进行反应4-6小时；将所得溶液离心并用去离子水清洗，可得到纳米硫化铜复合微凝胶材料ME02MA/ME02MA-co-0EGMA-CuS，即M/MO-CuS纳米复合微凝胶；其中五水硫酸铜与硫化铵的质量比为3:1-3.5:1 ；Μ/Μ0微凝胶溶液与无水硫酸铜的物质的量比为10-30:1 ；
[0010](5)将盐酸阿霉素溶解于含M/MO-CuS纳米复合微凝胶的磷酸盐缓冲溶液中，搅拌24-48小时；离心，透析，得到M/MO-CuS-DOX纳米微胶囊，即MEO2MA/ME02MA-co-0EGMA-CuS-D0X可控响应性光致热微胶囊；其中DOX与纳米硫化铜复合微凝胶材料的质量比为1:100-1:10，DOX与M/MO-CuS纳米复合物的物质的量比为1:10-100。
[0011]所述步骤(I)中十二烷基苯磺酸钠作为乳化剂，聚乙二醇二甲基丙烯酸酯作为交联剂。
[0012]所述步骤(3)中乳化剂为十二烷基苯磺酸钠。
[0013]所述步骤(3)中交联剂为聚乙二醇二甲基丙烯酸酯。
[0014]所述步骤(3)中MEO2MA 的浓度为 40-50mmol/L，OEGMA 的浓度为 10_15mmol/L。
[0015]所述步骤(2)和步骤(3)中引发剂均为过硫酸钾。
[0016]所述步骤⑵和步骤(3)中引发剂的浓度为0.5-0.7mmol/L0
[0017]所述步骤(4)五水硫酸铜于常温下加入溶液中，并常温搅拌3-5小时，目的是为了让Cu2+以配位作用的方式吸附于Μ/Μ0微凝胶中。
[0018]所述步骤(4)中加入硫化铵溶液后搅拌的速度为300rpm。
[0019]所述步骤(5)中搅拌的速度为lOOrpm。
[0020]所述步骤(5)中离心，透析去除未包载的盐酸阿霉素D0X。
[0021]所述步骤(5)中的得到的可控响应性光致热微胶囊应用于近红外光热治疗，药物的可控释放，肿瘤的热/化疗。
[0022]本发明的制备方法具有成本低廉、反应条件温和、可控性强、光热转换纳米粒子粒径小且分布均匀等特点。通过该种方法制备的具有光热可控响应性的微胶囊材料在近红外光照射下，可在25-57°C的温度范围可控升温，于病灶处产生热疗效果；同时，在温度控制下，微凝胶材料体积发生收缩，将包载的药物可控释放于病灶处，达到热疗/化疗双重治疗效果。
[0023]有益效果
[0024](I)本发明制备了具有热疗/化疗双重作用的近红外光刺激可控响应性光致热微胶囊材料，该材料在近红外光照射下，微胶囊中光热转换纳米粒子升高温度，于病灶处产生热疗效果；同时，在温度控制下微凝胶发生可控体积收缩，将内部包载的药物可控的释放出来，于病灶处产生化疗效果；
[0025](2)本发明采用先制备核壳结构微凝胶，再于微凝胶中原位生长光热转换纳米粒子的制备方案，并且使用低温水热法制备光热转换纳米粒子，可以使光热转换纳米粒子获得更小的粒径、更高的比表面积以及更好的分布均匀性，从而可有效提高纳米粒子的光热转换效率；
[0026](3)本发明制备的近红外光刺激可控响应性光致热微胶囊材料带来的热/化疗双重作用可有效对肿瘤细胞进行可控的消融，并可通过调节激光强度和照射时间对药物释放量及释放速率进行开关性的精确控制，优于单一的光热治疗或化疗的治疗效果，同时减少治疗过程中的副作用；
[0027](4)本发明采用所用的微凝胶单体具有良好生物相容性，并使用纳米硫化铜作为光热转换纳米粒子，成本低廉、温度可控性好，具有极高的实用性。
【附图说明】
[0028]图1 为实施例1 中得到的 ME02MA/ME02MA-co_0EGMA-CuS 的 TEM 图。
【具体实施方式】
[0029]下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
[0030]实施例1
[0031]第一步:将十二烷基苯磺酸钠和聚乙二醇二