控释药物剂型的制作方法
【技术领域】
[0001] 本申请设及药物剂型。
【背景技术】
[0002]本领域已知四环素类化合物可用于治疗某些皮肤疾病。例如，MONODOX⑥， 速释多西环素（doxycycline)单水合物剂型，可用作严重瘦疮治疗的辅助疗法。类似的， DO民YX⑥，盐酸多西环素缓释片，也可用作严重瘦疮治疗的辅助疗法。而且，尽管作用机 质尚未完全阐明，O民ACEA⑥形式的多西环素已经显示对治疗酒渣鼻（rosacea)相关的 丘疹和脈包有效。
[0003] 米诺环素剂型也已经显示适合治疗皮肤疾病。特别是SOLODYN爆，控释米诺 环素剂型，已经显示对治疗中度到严重瘦疮有效。
【发明内容】
[0004] 本公开提供了在胃肠道上部被保留并W受控方式释放的多西环素制剂 (化rmulation)。当与传统多西环素速释剂型相比时，本发明的制剂提供了增强的疗效W及 降低的副作用和/或不良反应。尽管之前已经报道过缓释多西环素降低多西环素的口服生 物利用度，现在令人惊讶的发现当W控释方式施用时，与多西环素速释剂型相比，相对口服 生物利用度大于约80%，且在某些实施方式中，大于约90% 口服生物可用。
[0005] 在某些实施方式中，本公开提供了控释药物剂型，其包含治疗有效量的多西环 素，一种或多种生物粘附剂/粘膜粘附剂，一种或多种释放控制剂，W及药学可接受辅料 (excipient)。
[0006] 在某些实施方式中，本公开提供了控释药物剂型，其包含治疗有效量的多西环素， 一种或多种释放控制剂，W及一种或多种药学可接受辅料，其中配制剂型W增加和/或控 制剂型在胃肠道中的停留时间。
[0007] 在某些实施方式中，本公开提供了控释药物剂型，包含治疗有效量的多西环素，一 种或多种生物粘附聚合物，W及一种或多种药学可接受辅料，其中配制剂型W增加和/或 控制剂型在胃肠道中的停留时间。
[0008] 在某些实施方式中，本公开提供了多层片剂形式的控释药物剂型，包含a)第一 层，其包含治疗有效量的多西环素和一种或多种药学可接受的辅料，其中第一层提供多西 环素的速释和/或控释；b)至少第二层，其包含多西环素和一种或多种聚合物，其中第二层 提供剂型在胃肠道上部增加的停留时间；W及可选地，C)多层片剂上的包衣层。
[0009] 在某些实施方式中，本公开提供了多层片剂形式的控释药物剂型，包含a)第一 层，其包含第一治疗有效量的多西环素和一种或多种药学可接受的辅料，其中第一层提供 多西环素的速释和/或控释；b)至少第二层，其包含多西环素和一种或多种聚合物，其中第 二层提供剂型在胃肠道上部增加的停留时间；C)多层片上的第一包衣；W及d)第一包衣上 的第二包衣，其中第二包衣含第二治疗有效量的多西环素。在某些实施方式中，第一包衣为 肠溶包衣。在某些实施方式中，第二包衣提供第二治疗有效量多西环素的速释。
[0010] 在某些实施方式中，本公开提供了多层片剂形式的控释药物剂型，包含a)第一 层，其包含第一治疗有效量的多西环素和一种或多种药学可接受的辅料，其中第一层提供 第一治疗有效量西环素的控释；b)第二层，其包含第二治疗有效量的多西环素和一种或多 种药学可接受的辅料，其中所述第二层提供第二治疗有效量多西环素的速释；W及C)第= 层，其包含生物粘附剂和可选地一种或多种药学可接受的辅料，其中第=层通过其生物粘 附属性提供剂型在胃肠道中增加的停留时间。
[0011] 在某些实施方式中，本公开提供了多层片剂形式的控释药物剂型，包含a)第一 层，其包含第一治疗有效量的多西环素和一种或多种药学可接受的辅料，其中第一层提供 多西环素的控释；和b)第二层，其包含生物粘附剂，其中所述生物粘附剂提供剂型在胃肠 道上部增加的停留时间。在某些实施方式中，包含生物粘附层的第二层可W可选地包含第 二量的多西环素。
[0012] 在某些实施方式中，本公开提供了治疗瘦疮，酒渣鼻，或其组合的方法，包括给需 要其的患者施用包含多西环素的控释药物剂型，其中所述控释药物剂型具有等效强度速释 剂型至少约70 %的平均Cmax,并具有等效强度速释剂型至少约85 %的AUC。
[0013] 在某些实施方式中，控释剂型具有等效强度速释剂型至少约90%的AUC。在其他 的实施方式中，控释剂型具有等效强度速释剂型至少约95%的AUC。在再其他的实施方式 中，控释剂型具有等效强度速释剂型至少约97 %的AUC。在又另外的实施方式中，控释剂型 具有等效强度速释剂型至少约99%的AUC。
[0014] 在某些实施方式中，控释药物剂型具有等效强度速释剂型至少约80%的平均Cm。、。
[0015] 在一些实施方式中，控释药物剂型具有等效强度速释剂型至少约90%的平均Cm。、。
[0016] 在其他实施方式中，控释药物剂型具有等效强度速释剂型至少约95%的平均Cm。、。
[0017] 在再其他的实施方式中，控释药物剂型具有等效强度速释剂型至少约98 %的平均 Qiiax。
[0018] 在又另外的实施方式中，控释药物剂型具有等效强度速释剂型至少约100%的平 均Qiiax。
[0019] 在再另外的实施方式中，控释药物剂型具有等效强度速释剂型至少约105%的平 均Qiiax。
[0020] 在另外的实施方式中，本公开提供了治疗瘦疮，酒渣鼻，或其组合的方法，包括给 需要其的患者施用包含多西环素的控释剂型，其中所述剂型具有等效强度速释剂型至少约 1. 15 倍的tmax。
[0021] 在另外的实施方式中，剂型具有等效强度速释剂型至少约1. 2倍的tm。、。
[0022] 在再另外的实施方式中，剂型具有等效强度速释剂型至少约1. 5倍的tm。、。
[0023] 在又另外的实施方式中，剂型具有等效强度速释剂型至少约1. 7倍的tm。、。
[0024] 本发明还提供了治疗瘦疮，酒渣鼻，或其组合的方法，包括给需要其的患者施用包 含多西环素的控释药物剂型，其中剂型具有体外溶出曲线，使得存在于剂型中总多西环素 的至少约10%到25%在1小时内被释放，或者总多西环素的至少约25%到50%在4小时内 被释放，或者至少约大于90%的总多西环素在10小时内被释放，其中释放曲线在使用0.IN 肥I的10化pm的USP篮装置中测定。
[0025] 在又另外的实施方式中，本公开提供了治疗瘦疮，酒渣鼻，或其组合的方法，包 括给需要其的患者施用控释药物剂型，控释药物剂型包含控释多西环素层，可膨胀和/ 或浮动层，可扩展（expand油Ie)多孔包衣，可选地密封包衣，W及速释多西环素外包衣 (overcoat)。
[0026] 在某些实施方式中，控释多西环素层可包括第一量的多西环素而速释多西环素层 可包括第二量的多西环素。
[0027] 在一些实施方式中，第一量的多西环素为基于剂型总重量从约5到约15重量％的 多西环素。
[0028] 在一些实施方式中，第二量的多西环素为基于剂型总重量从约0. 5到约3. 2重 量％的多西环素。
[0029] 本发明还提供了治疗瘦疮，酒渣鼻，或其组合的方法，包括给需要其的患者施用控 释药物剂型，控释药物剂型包含可膨胀控释药忍，可渗透/可扩展多孔包衣，W及速释多西 环素外包衣。
[0030] 在一些实施方式中，可膨胀控释药忍包含基于剂型总重量从约5到约15重量％的 多西环素。
[0031] 在一些实施方式中，速释多西环素外包衣包含基于剂型总重量从约0. 5到约3. 2 重量％的多西环素。
[0032] 本发明还提供了治疗瘦疮，酒渣鼻，或其组合的方法，包括给需要其的患者施用控 释药物剂型，控释药物剂型包含控释层，惰性可膨胀/生物粘附层，W及速释多西环素外包 衣。
[0033] 在一些实施方式中，控释层包含基于剂型总重量从约5到约15重量％的多西环 素。
[0034] 在一些实施方式中，速释多西环素外包衣包含基于剂型总重量从约0. 5到约3. 2 重量％的多西环素。
[0035] 在又另外的实施方式中，本公开提供了治疗瘦疮，酒渣鼻，或其组合的方法，包括 给需要其的患者施用控释药物剂型，控释药物剂型包含多西环素并具有口服施用给进食状 态患者后测量的约400到约1400ng/ml范围的平均Cm。、。
[0036] 在再另外的实施方式中，本公开提供了治疗瘦疮，酒渣鼻，或其组合的方法，包括 给需要其的患者施用控释药物剂型，控释药物剂型包含多西环素并具有血浆浓度对时间 曲线下的面积，面积选自从约13, 000到约21,OOOng/ml/h(0-48小时），从约15, 000到约 19,OOOng/mlA(0-48 小时），约 23, 000 到约 37,OOOng/mlA(0-96 小时），和约 26, 000 到约 33,OOOng/mlA(0-96小时），每个按单剂量剂型口服施用给进食状态患者后测量。
[0037] 在又另外的实施方式中，本公开提供了控释药物剂型，包含控释多西环素层，可膨 胀和/或浮动层，可扩展多孔包衣，可选地密封包衣，W及速释多西环素外包衣。
[0038] 在一些实施方式中，控释多西环素层可包括第一量的多西环素，而速释多西环素 层可包括第二量的多西环素。
[0039] 在一些实施方式中，第一量的多西环素为基于剂型总重量从约5到约15重量％的 多西环素。
[0040] 在一些实施方式中，第二量的多西环素为基于剂型总重量从约0. 5到约3. 2重 量％的多西环素。
[0041] 在又另外的实施方式中，本公开提供了控释药物剂型，其包含可膨胀控释药忍，可 渗透/可扩展多孔包衣，可选地密封包衣，W及速释多西环素外包衣。
[0042] 在一些实施方式中，可膨胀控释药忍包含基于剂型总重量从约5到约15重量％的 多西环素。
[0043] 在一些实施方式中，速释多西环素外包衣包含基于剂型总重量从约0.5到约3. 2 重量％的多西环素。
[0044] 在又另外的实施方式中，本公开提供了控释药物剂型，包含控释层，惰性可膨胀/ 生物粘附层，W及速释多西环素外包衣。
[0045] 在一些实施方式中，控释层包含基于剂型总重量从约5到约15重量％的多西环 素。
[0046] 在一些实施方式中，速释多西环素外包衣包含基于剂型总重量从约0. 5到约3. 2 重量％的多西环素。
[0047] 在一些实施方式中，本公开提供了控释药物剂型，其包含多西环素，并具有口服施 用给进食状态患者后测量的约400到约1400ng/ml范围的平均Cmax。
[0048] 在又另外的实施方式中，本公开提供了控释药物剂型，其包含多西环素，并具有血 浆浓度对时间曲线下的面积，面积选自从约13, 000到约21，OOOng/mlA(0-48小时），从约 15, 000 到约 19,OOOng/mlA(0-48 小时），约 23, 000 到约 37,OOOng/mlA(0-96 小时），和约 26, 000到约33,OOOng/mlA(0-96小时），每个按单剂量剂型口服施用给进食状态患者后测 量。
[0049] 应当理解上面的
【发明内容】
不是为了描述本发明所公开的各种制剂的每种实施方 式或每种实现方式。【具体实施方式】，附图，和实施例部分进一步举例说明了示例性实施方 式。本发明所公开的各种实施方式是为了W组合公开，如同每种特定组合被明确公开。图 和实施例仅为代表性的，并不应解释为排斥性的，或者限制本发明所公开的各种实施方式 的范围。
【附图说明】
[0050] 图1描绘了在0.IN肥1的10化pm篮装置中，实施例5、6和7A所述的多西环素控 释药物剂型的溶出曲线。
[005。 图2描绘了在0.IN肥1的10化pm篮装置中，实施例7B、8、9和10所述的多西环 素控释药物剂型的溶出曲线。
[0052] 图3描绘了生物粘附片剂F1、F2、F3、F4、F5、和F6的，使用峰值分离力作为水合时 间函数的生物粘附测量。
[0053] 图4表示按单剂量研究中测量的，实施例5所述多西环素控释药物剂型和参照产 品的比较形式的体内药代动力学曲线。
[0054] 图5表示按单剂量研究中测量的，实施例6所述多西环素控释药物剂型和参照产 品的比较形式的体内药代动力学曲线。
[00巧]图6A表示按单剂量研究中测量的，实施例7A所述多西环素控释药物剂型和参照 产品的比较形式的体内药代动力学曲线。
[0056] 图6B表示按单剂量研究中测量的，实施例7B所述多西环素控释药物剂型和参照 产品的比较形式的体内药代动力学曲线。
[0057] 图7表示按单剂量研究中测量的，实施例8所述多西环素控释药物剂型和参照产 品的比较形式的体内药代动力学曲线。
[0058] 图8表示按单剂量研究中测量的，实施例9所述多西环素控释药物剂型和参照产 品的比较形式的体内药代动力学曲线。
[0059] 图9表示按单剂量研究中测量的，实施例10所述多西环素控释药物剂型和参照产 品的比较形式的体内药代动力学曲线。
【具体实施方式】
[0060] 不定冠词"a"和"an"W及定冠词"the"包括单数和复数，除非其被使用的上下文 清楚另有所指。
[0061] 术语"治疗有效量"意为停止或降低被治疗的疾病进展，或者W其他方式完全或部 分治愈或姑息作用于疾病的药物量。治疗有效量根据所治疗的对象，疾病状态严重性，和施 用方式而变化。
[0062] 本发明中所用术语"多西环素"包括多西环素游离碱（化eebase),多西环素单水 合物，和在某些实施方式中，多西环素的药学可接受酸加成盐（例如多西环素盐酸半乙醇 半水合物），W及前述每种的所有晶体和无定型形式。
[0063] 尽管已知某些四环素剂型对治疗皮肤疾病的疗效，但胃排泄和肠蠕动运动限制了 运些药物和/或包含运些药物的口服剂型保持在胃肠道上部的时间。对某些药物，由于药 物的吸收位置可能在胃肠道较低处，运样的胃肠道上部受限停留时间不重要。然而，对于据 信有胃肠道上部吸收位置和/或在肠的该位置吸收较好的药物，如多西环素，运样的快速 移动经常需要更大剂量的药物来达到所需的生物利用度或全身PK分布。
[0064] 本发明所提供的公开的方面解决了对能够将特定药物保持在胃肠道上部的制剂 的需求。
[0065] 在某些实施方式中，本公开提供了控释药物剂型，其包含治疗有效量的多西环素 和一种或多种辅料和/或其他配制试剂，其中配制剂型W增加剂型和/或多西环素在胃肠 道所需部位中的停留时间。
[0066] 在某些实施方式中，配制药物剂型W保留在胃肠道上部，如胃和/或十二指肠，W增加包括在剂型中的药物的全身生物利用度。在特定的实施方式中，配制药物剂型W使得 多西环素被保持在胃肠道上部W增加药物的生物利用度。将药物剂型保留在胃肠道所需部 位可W通过使用技术如生物粘附，浮动（floatation)，膨胀，或任何前述技术的组合延缓剂 型从胃肠道排出来实现。
[0067] "生物粘附"被定义为材料粘合到生物组织或结构，如粘膜上的能力。生物粘附是 胃排空和肠蠕动，W及纤毛运动所致移动导致的停留时间不足问题的一种解决方案。聚合 物的生物粘附性能受聚合物性质和周围介质性质的影响。本发明中所用的术语"生物粘附 剂"是指影响生物粘附的那些化合物。术语生物粘附剂可W与术语"粘膜粘附剂"交换使 用。示例性的生物粘附剂包括，但不限于，天然或合成材料，包括可W粘结到粘膜上的大分 子，聚合物，寡聚物，及其混合物。本领域技术人员已知许多生物粘附分子和聚合物。可W使用本发明其他地方描述的张力测量方法测量生物粘附，而在特定实施方式中，本发明所 述剂型的峰值分离力可W是水合10分钟内至少约SOOmN,水合10分钟内至少约750mN，水 合10分钟内至少约1000 mN,或水合10分钟内至少约1300mN。在其他实施方式中，峰值分 离力可W是水合60分钟后至少约1000 mN,水合60分钟后至少约IlOOmN,水合60分钟后至 少约1250mN，或水合60分钟后至少约1500mN。
[0068] 在另外的实施方式中，本公开也提供了浮动药物递送系统。可W使用泡腾或非泡 腾辅料制备浮动药物递送系统。非泡腾辅料可W为凝胶形成剂，其包裹空气并给经凝胶化 作用的剂型提供浮力。泡腾辅料为气体释放剂，当与胃液接触时，其气化释放可W被包裹入 凝胶化的水解胶体化y化ocolloid)(或者适合气体包裹的其他材料）的二氧化碳，从而产 生浮力。
[0069] 可膨胀药物递送系统为当于胃液接触时膨胀的剂型。膨胀使剂型变大，减缓通过 幽口括约肌，从而将剂型保持在胃中一段额外的时间。在某些实施方式中，药物在胃中的释 放是通过剂型的侵蚀或者药物从剂型中的扩散或者侵蚀和扩散机制的组合。在特定实施方 式中，本发明的剂型可W膨胀其初始体积的至少约1%到至少约500%，而在某些实施方式 中可W膨胀其初始体积的至少约1 %，至少约10 %，至少约20 %，至少约30 %，至少约40 %， 至少约50%，至少约60%，至少约70%，至少约80%，至少约90%，至少约100%，至少约 125%，至少约150%，至少约175%，而在其他实施方式中，至少约200%或甚至500%。可 W通过本发明中其他地方描述的过程测量膨胀。
[0070] 在另外的方面，本公开提供了治疗方法，其包括施用治疗有效量的本发明所述剂 型。可W根据任何适合的剂量策略来施用本发明所公开剂型。在一个实施方式中，剂型可 W被每日一次或两次口服施用。在其他实施方式中，本发明所述剂型可W被隔日或每=日 一次施用。在特定实施方式中，本发明所述剂型被每日一次施用。
[00川剂量
[0072] 在特定实施方式中，本发明所述剂型的目的在于口服递送多西环素W使多西环素 的全身水平在整个治疗期间保持在或者超出所需治疗水平，并在长期治疗方案期间没有任 何剧烈波动。该与口服速释剂型治疗后获得的全身水平形成鲜明对比，由于药