共处理的涂覆有硅石的聚合物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及共处理的赋形剂组合物和其生产方法。本发明特别地设及包含纤维素 衍生的聚合物和解团聚的共处理剂的共处理的赋形剂。
【背景技术】
[0002] 赋形剂粉末常常展示差的流动和压实行为。已采用各种技术如湿法造粒、喷雾干 燥、机械融合（mechano化sion)和研磨来改善流动和压实行为。
[0003] 纤维素衍生物是重要的多糖衍生物。运些被广泛地用于各种工业应用，例如个人 护理、制药、农业建设和能源。纤维素聚合物、特别是水溶性纤维素衍生物的重要应用之一 是它们被W持续释放剂型结合作为赋形剂。持续释放剂型被设计成W预定速率释放药物， W将恒定的药物浓度维持特定的时段且具有最小的副作用。运可W通过各种制剂来实现， 包含剂型中的聚合物基质。持续释放药物剂型维持药剂的治疗性血清水平，并将由于缺少 患者依从性而造成的错过的药物剂量的效应降到最低。
[0004] 转让给Dow化emical公司的美国专利US4, 734, 285公开了治疗性活性组合物的 延迟释放固体片剂和制备此类组合物的方法。将可通过100目筛（149微米筛目大小）且 优选140目筛（105微米筛目大小）的径丙基甲基纤维素酸组合物的细粒子作为赋形剂存 在于固体片剂中。运些细粒子的尺寸非常小，且显示差的流动性质。差的粒子流动可导致 处理设备如储料仓和压片机进料斗中的粉末床的固结。问题可包括从片剂到片剂的片剂重 量或片剂压碎强度的不一致性增加W及合并到每一剂量中的活性成分的量的不一致性。 阳0化]转让给JRSI^armaLP的W02004/022601和转让给Edward比Mendell公司的美 国专利US5, 585, 115公开了声称具有改善的可压缩性的含有二氧化娃的聚结的微晶纤维 素渗合物。该公开内容陈述二氧化娃是改善可压缩性的关键组分。所描述的两步方法包括 喷雾造粒、之后的湿法造粒。要利用热将该方法中制备的颗粒进一步干燥，但运并不是有利 的。然而，造粒耗时且由于损失的时间、额外的劳力、能量消耗和所需额外的设备而增加所 述方法的成本。
[0006] 用于干燥-研磨湿纤维素衍生物的若干方法为本领域中已知，如专利申请GB 2262527A;EP0 824 107A2;EP-B0 370 447(等同于美国专利US4,979,681);EP1 127 895Al(等同于美国专利US6, 509, 461);EP0 954536Al(等同于美国专利US 6,320,043) ;W096/00748Al;W02011/046679(等同于US2012/187225)和W02012/138532 中所述。
[0007] 转让给ICEUTICAPTYLTD的US2012/160944A1公开了利用干磨工艺生产生物活 性材料的纳米粒子粉末和微米粒子粉末的方法，所述粒子粉末具有改善的粉末处置性质。
[0008] 转让给Monash大学的W02012/116402A1公开了用于粉末材料处理中的粘结剂粉 末，和通过使用如喷雾干燥和机械融合的技术制备它们的工艺。运些工艺导致所述聚合物 的粒子大小减小。此外，运些工艺成本高且耗时。
[0009] 通过共磨微晶纤维素与纳米娃石来增加纤维素聚合物的流动描述于化attoraj 5，化11^，51111〇：的1化曰^11.5。1.2011年11月；100(11):4943-52中。
[0010] 此外，喷雾干燥、机械融合、磁力辅助压实、混杂器和研磨需要通常在制造单位不 可获得的专用仪器。
[0011] 令人惊讶地，已发现纤维素衍生的聚合物的堆密度和流动性可通过新颖的连续过 程来增加，所述连续过程包括利用高剪切来共处理所述聚合物和共处理剂。
[0012] 因此，本发明设及包含纤维素衍生的聚合物和解团聚的共处理剂的共处理的赋形 剂组合物。所述共处理的赋形剂是在连续过程中制备的，并且具有极好的可压实性和改善 的流动性质，所述改善的流动性质如通过从1. 1倍到5. 0倍的约翰森流量数值Qohanson flowratenumber)增量所测量的确定，其特征在于，所述赋形剂具有小于0.20kPa的布氏 内聚力度rookfieldcohesion)、至少0. 249g/ml的堆密度。所述共处理剂为热解娃石、胶 态娃石、二氧化娃或它们的组合。
【发明内容】
[0013] 本发明提供包含纤维素衍生的聚合物和解团聚的共处理剂的共处理的赋形剂。所 述共处理的赋形剂是在连续过程中制备的，并且具有小于0.20kPa的布氏内聚力和至少 0. 249克/毫升的堆密度，W及如通过从1. 1倍到5. 0倍的约翰森流量数值增量所测量的流 动性质。
[0014] 用于本发明中的纤维素衍生的聚合物选自包括W下的组：乙基纤维素、径乙基 纤维素（肥0、径丙基纤维素（HPC)、乙基径乙基纤维素巧肥0、簇甲基径乙基纤维素 (CM肥C)、径丙基径乙基纤维素（HP肥C)、甲基纤维素（MC)、甲基径丙基纤维素（MHPC)、甲 基径乙基纤维素（MHEC)、簇甲基纤维素（CMC)、疏水改性的径乙基纤维素化mHEC)、疏水 改性的径丙基纤维素OimHPC)、疏水改性的乙基径乙基纤维素化血肥C)、疏水改性的簇甲 基径乙基纤维素化mCMHEC)、疏水改性的径丙基径乙基纤维素化mHP肥C)、疏水改性的甲 基纤维素OimMC)、疏水改性的甲基径丙基纤维素（hmMHPC)、疏水改性的甲基径乙基纤维 素化mMHEC)、疏水改性的簇甲基甲基纤维素化mCMMC)、横乙基纤维素（SEC)、径乙基横乙 基纤维素（肥SEC)、径丙基横乙基纤维素（HPSEC)、甲基径乙基横乙基纤维素（M肥SEC)、 甲基径丙基横乙基纤维素（MHPSEC)、径乙基径丙基横乙基纤维素（肥HPSEC)、簇甲基横乙 基纤维素（CMSEC)、疏水改性的横乙基纤维素（hmSEC)、疏水改性的径乙基横乙基纤维素 化mHE沈C)、疏水改性的径丙基横乙基纤维素化mHPSEC)和疏水改性的径乙基径丙基横乙 基纤维素化m肥HPSEC)和/或它们的组合。
[0015] 在优选的实施方案中，纤维素衍生的聚合物选自乙基纤维素、甲基纤维素、甲基乙 基纤维素、径乙基纤维素、径丙基纤维素、径乙基甲基纤维素、径丙基甲基纤维素和簇甲基 纤维素。
[0016] 在特定的实施方案中，共处理剂选自热解娃石、胶态娃石、二氧化娃、娃酸巧或它 们的组合。
[0017] 纤维素衍生的聚合物W约90. 0%到约99. 9%的量存在，并且共处理剂W总的共 处理的赋形剂组合物计约0. 1%w/w到约10. 0%w/w的量存在。
[0018] 在一个特定的实施方案中，纤维素衍生的聚合物与共处理剂的重量比为约90:10、 95:5、98:2、99:1 或甚至 99. 9:0. 1。
[0019] 将本发明的共处理的赋形剂与选自W下的活性成分或功能成分进一步组合：颜料 和涂料、个人护理品、洗涂剂、药物、保健品、陶瓷、绝缘体、宠物食品、动物食品和人类食品、 农产品、粘合剂、电锻剂、油墨、染料、纸、催化转化体和电子器件。
[0020] 本发明的又一方面提供制备共处理的赋形剂的方法，所述方法包括W下步骤：
[0021] i.利用至少0.OlkW-虹Ag的量级的剪切将共处理剂解团聚；
[0022] ii.使纤维素衍生的聚合物和解团聚的共处理剂通过平均粒子停留时间〉1秒的 渗合器；
[0023] iii.使上述两种组分通过通用磨机；
[0024] iv.维持在通用磨机系统内〉1秒的平均粒子停留时间，通过连续的再循环过程完 成讯 阳02引 V.获得共处理的赋形剂，其具有至少小于0. 2kPa的布氏内聚力、至少0. 249克/ 毫升的堆密度和如通过从1. 1倍到5. 0倍的约翰森流量数值增量所测量的流动性质。
[0026] 在优选的实施方案中，通用磨机具有尖端速度为约15米/秒到约150米/秒且筛 网大小为约0. 2毫米到约0. 9毫米的转子。
[0027] 本发明的又另一方面公开了包含纤维素衍生的聚合物和解团聚的共处理剂的共 处理的赋形剂的组合物。所述组合物用于选自W下的各种行业应用：颜料和涂料、个人护理 品、洗涂剂、药物、保健品、陶瓷、绝缘体、宠物食品、动物食品和人类食品、农产品、粘合剂、 电锻剂、油墨、染料、纸、催化转化体和电子器件。
[0028] 在优选的实施方案中，所述组合物用于药物中。
[0029] 在优选的实施方案中，通过干法造粒、直接压缩或热烙融挤出处理将所述组合物 配制成口服剂型，如片剂。
[0030] 本发明提供包含活性药物成分和共处理的赋形剂的直接可压缩的药物组合物。
[0031] 本发明的又一方面提供直接压缩方法，所述方法包括W下步骤：