天然蜡的聚(氮/胺)衍生物和眼用组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及天然蜡的聚（氮/胺）衍生物和包含天然蜡的聚（氮/胺）衍生物的 眼用组合物。本发明还设及所述眼用组合物作为隐形眼镜护理溶液或作为治疗眼部病症的 滴眼剂的用途。
【背景技术】
[0002] 在正常使用期间，隐形眼镜会被多种可降低镜片表现的化合物弄脏或污染。例如， 隐形眼镜会被诸如存在于泪液中并附着于镜片表面的蛋白质或脂质的生物材料弄脏。另 夕F，在处理隐形眼镜时，皮脂（皮肤油）或美容剂或者其他材料可弄脏隐形眼镜。在使用期 间和一天结束时，运些生物和外界污染物可影响视敏度及患者的舒适度。因此，用含有一种 或多种清洁组分的镜片护理清洁和消毒溶液将任何杂屑从镜片表面移除对于连续舒适使 用是重要的。镜片护理清洁和消毒溶液向隐形眼镜使用者提供一定程度的眼部舒适度或水 合也可W是重要的，特别是对于被诊断患有干燥性角结膜炎（经常被称作干眼综合征的病 况）的使用者。
[0003] 干眼症是影响数百万人的常见眼科病症。患有干眼症的患者可经历烧灼感、干燥 的感觉W及持续的刺激。在严重的病例中，干眼症可严重地妨碍患者的视觉。另外，随着人 变老，眼中的泪腺可产生较少的眼泪，导致眼变得干燥、发炎、发痒和有砂样感（gritty)。到 眼科诊所的总患者中的多于50%报告干眼综合征。老人，特别是70-80%的停经后的妇女 由于干眼症遭受眼部不适。虽然似乎干眼症可能是由于多种不相关的病因，所有病况的表 现都有相同的特征，即导致暴露在外的眼部表面脱水W及由此的所述症状的角膜前泪液膜 的破裂。
[0004] 存在许多治疗干眼症的方法。一种常见的方法是全天使用滴入的人工泪液来补 充眼部泪液膜。泪液替代方法的实例包括使用缓冲的、等渗盐水溶液W及包含使得溶液 更粘稠并因此更不容易通过泪液的清洗动作而流出的水溶性聚合物的水溶液。参见例如 Gressel等人的美国专利5, 209, 927,Glonek等人的美国专利5, 294, 607,W及lively的 美国专利4, 409, 205。
[0005] 天然蜡经常作为甘油=醋油的微量组分而被发现，或可由某些植物和动物来 源提取。向日葵和玉米油含有天然蜡，而荷荷己（jojoba)、己西栋桐蜡（carnauba)和 candelillia是天然发现的更纯形式的蜡的实例。蜂蜡和羊毛脂是昆虫和动物来源的天然 蜡的实例。运些示例性蜡涵盖从液体、不饱和的荷荷己油到几乎完全饱和的向日葵蜡。为 了控制或改变天然油和蜡的多种性质（例如水溶性），其可形成烷氧基化衍生物。例如，通 过控制可连接至天然蜡的径基官能团的环氧乙烧巧TO)和/或环氧丙烷（PO)单元的数目， 可改变多种性质，诸如溶解度和烙点。已发现一般而言，随着烷氧基化程度的增加，天然油 和蜡变得更为水溶性的。被乙氧基化和丙氧基化的化合物变得更为水溶性和醇溶性的。
[0006] 羊毛脂（lanolin)也被称作AdepsLanae、羊毛蜡或羊毛脂（woolgrease)，其为 由羊的皮脂腺分泌的黄色蜡状物质。羊毛脂还经常被不正确地称作羊毛脂肪（woolwat)， 即使公知羊毛脂实质上不含甘油醋，并实际上是蜡而不是脂肪。与许多天然产物类似，羊毛 脂具有复杂且可变的组成。例如，代表性的高纯度级别的羊毛脂主要包含长链蜡醋（waxy ester)(约97重量％ )，其余的为羊毛脂醇、羊毛脂酸和羊毛脂控。在自然界中，羊毛脂的 角色是用于保护羊毛和皮肤免受气候和环境的破坏-其还似乎在体被卫生中发挥作用。因 此，羊毛脂及其多种衍生物在设计用于保护、治疗及美化人皮肤的产品中被广泛地使用并 不令人意外。
[0007] 聚（乙氧基化）羊毛脂或PEG羊毛脂是市售可得的。PEG羊毛脂是由羊毛脂通过 将乙氧基化物连接至羊毛脂的径基官能度的化学处理得到的。阳G羊毛脂在室溫下是片状 蜡，其为浅黄色至班巧色。PEG75羊毛脂具有平均长度为75个环氧乙烧单元的聚合物链， 并且所得的具有羊毛脂核屯、和聚氧化乙締链的化合物的重均分子量（MW)为约3500道尔 顿。PEG75羊毛脂是羊毛脂进行乙氧基化所得的水溶性衍生物。周围的聚酸链使得水分子 在非极性并且否则实质上是水不溶性的羊毛脂核屯、周围聚集。所得到的水溶液是澄清的， 具有随浓度增加的类似黄色，非离子性的并且与大部分生理电解质（例如氯化钢）相容。
[0008] 荷荷己是原产于加利福尼亚的亚利桑那和墨西哥的Sonoran和Mojave沙漠的灌 木。在商业上种植荷荷己是为了它的油，其为液体蜡醋，由种子压出。所述油的罕见性在于 其为非常长的（C36-C46)直链蜡醋而不是甘油S醋，运使得与传统的植物油相比，荷荷己 及其衍生物荷荷己醋更类似于人体皮脂和嫁油。荷荷己油容易被精制为无味、无色且氧化 稳定的，并且在美容剂中经常被用作保湿剂，并且作为特定香料的载体油。第20050202097 号美国专利公开记载了用于治疗干眼症的症状的制剂，其包含天然荷荷己蜡或其组分，并 且据说其缓解与干眼症相关的眼部刺激和不适。
[0009] 聚（乙氧基化）荷荷己或阳G荷荷己作为烷氧基化荷荷己的市售来源的形式可 得。与阳G羊毛脂类似，阳G荷荷己是由荷荷己油通过将乙氧基化物加至所述油的径基官 能度的化学处理得到的。阳G荷荷己在室溫下为片状的、灰白色的蜡。PEG150荷荷己具有 平均长度为150个环氧乙烧单元的聚合物链。阳G荷荷己是由荷荷己油的乙氧基化得到的 完全水溶性的衍生物。
[0010] 于2009年10月1日提交的第12/571，465系列号美国专利申请设及含有阳离子 抗菌组分和低分子量的阳离子或氮/胺系低聚物的隐形眼镜护理溶液。所述阳离子或氮/ 胺系低聚物的数均分子量为500道尔顿至15, 000道尔顿，并且被认为可W与阳离子抗菌组 分竞争隐形眼镜材料的孔隙或者表面位置。结果是隐形眼镜护理溶液具有随时间改善的杀 生物功效W及对于患者改善的舒适度。
【发明内容】
[0011] 本发明设及式I的天然蜡的聚（氮/胺）衍生物，
[0013]其中R是-H、-邸3、-C2H5、-OH及-CHzOH;m是 2、3、4、5 或 6 ;若m是 2 或 3,则n是 8至110的整数，并且若m是4、5或6,则n是6至60的整数。一些更优选的天然蜡包括蜂 蜡、羊毛脂、PEG羊毛脂、荷荷己和阳G荷荷己。
[0014] 本发明还设及眼用组合物，其包含0. 005wt. %至2.Owt. %的式I的天然蜡的聚 (氮/胺）衍生物。一些更优选的天然蜡包括蜂蜡、羊毛脂、PEG羊毛脂、荷荷己和阳G荷荷 己。另外，在一些选择的实施方案中，所述眼用组合物还包含0.002W. %至0.2wt. %的透明 质酸或0.05W. %至0.5wt. %的径丙基瓜尔胶。本发明还设及治疗患有干眼症的患者的方 法，所述方法包括指示患者施用一或多滴的包含式I的天然蜡的聚（氮/胺）衍生物的眼 用组合物的滴眼剂。
[0015] 本发明还设及隐形眼镜护理溶液，其包含0. 005wt. %至2.Owt. %的式I的天然 蜡的聚（氮/胺）衍生物。另外，一些优选的天然蜡选自蜂蜡、羊毛脂、PEG羊毛脂、荷荷 己和阳G荷荷己。在一些选择的实施方案中，所述隐形眼镜护理溶液还包含0.002W. %至 0. 04wt. %的透明质酸或0. 005w. %至0.Iwt. %的径丙基瓜尔胶，W及一种或多种选自下 列的抗菌组分：W0. 5ppm至1. 5ppm存在的聚（六亚甲基双脈）、WIppm至IOppm存在的 曰-[4-S(2-径乙基）-氯化锭-2-下締基]聚[1-二甲基氯化锭-2-下締基]-CO-S (2-径乙基）氯化锭W及WIppm至4ppm存在的阿来西定。
【具体实施方式】
[0016] 术语"隐形眼镜护理溶液"是指可用于清洁和消毒隐形眼镜（特别是指示为周用、 双周用或月用的归类为娃水凝胶镜片）的水性系、眼用可接受的组合物、与隐形眼镜一起 使用的再润湿或舒适溶液W及镜片包装溶液。术语"眼用组合物"是眼用可接受的组合物， 其包括隐形眼镜护理溶液和为了治疗眼相关病况（例如干眼症）、为了缓解过敏相关的症 状特备配制的组合物，W及其它眼舒适制剂和眼用药物制剂。
[0017] 术语"天然蜡"是指一种或多种在自然环境（例如植物、种子和谷物）中发现的或 者源自动物或昆虫（例如羊或蜜蜂）的长链脂肪醋化合物。术语"天然蜡"还指在自然环 境（例如植物、种子和谷物）中发现的或者源自动物或昆虫的一种或多种长链脂肪醋化合 物的烷氧基化衍生物。
[001引本发明设及式I的天然蜡的聚（氮/胺）衍生物，
[0020] 其中R是-H、-邸3、-C2H5、-OH及-邸2地;m是2、3、4、5或6;若m是2或3,则n是 8至110的整数，并且若m是4、5或6,则n是6至60的整数。
[002。 一些更优选的天然蜡包括蜂蜡、羊毛脂、阳G羊毛脂、荷荷己和阳G荷荷己。所述 聚（氮/胺）衍生物的数均分子量很可能为600道尔顿至10,000道尔顿或者1200道尔顿 至6000道尔顿。
[0022] 本发明设及包括隐形眼镜护理溶液的眼用组合物，其包含有效量的式（I)的天然 蜡的聚（氮/胺）衍生物。在一个实施方案中，所述天然蜡选自蜂蜡、羊毛脂、PEG羊毛脂、 荷荷己和阳G荷荷己。所述聚（氮/胺）衍生物的数均分子量可为600道尔顿至10,OOO道尔顿或者1200道尔顿至6000道尔顿。
[0023] 所述式I的聚（氮/胺）衍生物可通过使聚乙二醇羊毛脂（PEG羊毛脂）或聚乙 二醇荷荷己（PEG荷荷己）与聚阳离子氮/胺低聚物反应来制备。所述阳G羊毛脂与PEG 荷荷己是市售可得的。参见实施例1和2。类似地，所述式I的聚（氮/胺）衍生物可通过 使市售可得的羊毛脂或市售可得的荷荷己与聚阳离子氮/胺低聚物反应来制备。参见实施 例3与4。
[0024] 就隐形眼镜护理溶液而言，所述溶液中式I的天然蜡的聚（氮/胺）衍生物的重 量浓度应该是阳离子抗菌组分的重量浓度的10至1，000倍。另外，式I的天然蜡的聚（氮 /胺）衍生物的数均分子量应该与所述抗菌组分的数均分子量相似。因此，聚（氮/胺）天 然蜡的数均分子量（MJ与抗菌组分的数均分子量（MJ的比率为5:1至1:5或者3:1至 1:3。
[00巧]羊毛脂或荷荷己的聚（氮/胺）衍生物WO.OOOlwt. %至2wt%、0.OOlwt. %至 0. 5wt. %或0.Olwt. %至0.Iwt. %存在于隐形眼镜