一种pH敏感型载盐酸阿霉素银纳米簇水凝胶及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及纳米簇水凝胶技术领域，尤其是涉及一种对pH敏感的载药型水凝胶 及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 阿霉素（DOX)是一种蒽环类抗肿瘤药物，可抑制RNA和DNA的合成，抗瘤谱较广， 对于乳腺癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、肺癌等多种癌症都有一定治疗效果。盐酸阿霉素为其盐制 剂，橙红色疏松状块状物或粉末，易溶于水。阿霉素的毒副作用如，心脏毒性、抑制骨髓造血 功能、肾脏毒性等，抑制了阿霉素的进一步应用。为了保证阿霉素的治疗效果，减少毒副作 用，众多研究集中于研制阿霉素制剂，包括脂质体，磁性毫微粒及微球，聚合胶束和凝胶缓 释剂。
[0003] 水凝胶是一种三维立体的亲水性聚合物，它既有液体的运动性和流动性，又具有 固体的形稳性。水凝胶含有大量水分，对人体不会产生不良免疫反应，具有很好的生物相 容性，因而在干细胞和抗癌药物输送，细胞治疗，组织工程等生物医学领域有很好的应用。 可注射的水凝胶可以方便地植入人体，不会引起注射部位炎症反应。水凝胶分为PH响应 型，温度敏感性，触变型等。pH响应型是药物载体系统最常使用的一个不同组织和细胞的 pH值不同，例如，肿瘤细胞pHe 6. 5,血液pH 7. 4,核内体和溶酶体的pH值甚至更低（约 5. 0-5. 5)。载药水凝胶通过（EPR)效应积聚在肿瘤部位，响应于pHe值（pHe 6. 5)，从而实 现药物缓慢释放。Chang J.C.等人阿霉素连接于聚磷腈主链上，通过局部注射，有效抑制小 鼠体内癌症细胞。Zentner G.M.等人应用ReGel包裹紫杉醇，注射到小鼠瘤内，有效地提高 了肿瘤抑制率。
[0004]目前阿霉素制剂合成过程中，往往加入各种有机试剂，如交联剂，还原剂及保护 剂，这些试剂可能会增加新的毒副反应。同时由于工艺复杂、生产条件苛刻等因素，导致阿 霉素制剂包封率不高，且易泄露，进而限制了阿霉素制剂在临床上的应用。
【发明内容】
[0005] 针对现有技术存在的上述问题，本申请人提供了一种pH敏感型载盐酸阿霉素银 纳米簇水凝胶及其用途。本发明选用银纳米簇水凝胶作为载体，包裹盐酸阿霉素，原位注射 到肿瘤部位，响应于肿瘤部位pH，从而实现药物缓慢释放，提高肿瘤抑制率，减少心脏毒性。
[0006] 本发明的技术方案如下：
[0007] -种pH敏感型载盐酸阿霉素银纳米簇水凝胶，其制备方法包括以下步骤：
[0008] (1)配制AgNO3溶液，置于微波反应器搅拌加热并逐滴加入半胱氨酸溶液，反应制 得银纳米簇分散液；
[0009] (2)将柠檬酸溶液添加到银纳米簇分散液中，置于小型摇床上，采用紫外光照射， 待溶液透明，加入NaHOV^液调节pH后，高速离心，加入盐酸阿霉素粉末，置于高压反应釜 中，通入氮气，调节釜内压力与温度，反应得到红色澄清胶状物，即为PH敏感型载盐酸阿霉 素水凝胶。
[0010] 步骤⑴中AgNO3溶液浓度为0. 01-0. 04mol/L，半胱氨酸溶液浓度为 0.05-0. lmol/L，两者体积之比为0. 1-1:1，微波反应器的功率为100-200W，搅拌速度为 300-1000r/min，反应时间为 0? 5-1. 5h。
[0011] 步骤（2)中银纳米簇分散液体积为5-50mL，柠檬酸溶液浓度为0. 01-0. lmol/L，体 积为0. 5-10mL，NaHCO3溶液浓度为0. 05-0. 5mol/L，体积为0. l-5mL，盐酸阿霉素粉末质量 为 0? 2-lOmg。
[0012] 步骤（2)中小型摇床振荡速度2. 5-50r/min，紫外光波长为200-300nm，紫外光 照射强度为15-40W，照射时间为1-2h，高速离心速度为6000-11000r/min，离心时间为 5-30min〇
[0013] 步骤（2)中高压反应釜的釜内温度为20-50°C，釜内压力为8-20MPa，反应时间为 10-30min〇
[0014] 步骤（2)所得pH敏感型载盐酸阿霉素银纳米簇水凝胶在72h内，在pH 5. 8PB中， 盐酸阿霉素累积释放量为80-99%，在pH 7. 4PB中，盐酸阿霉素累积释放量为50-59%，在 pH 8. OPB中，盐酸阿霉素累积释放量为40-45%。
[0015] 所述的pH敏感型载盐酸阿霉素银纳米簇水凝胶的用途，用于治疗淋巴肉瘤、网状 细胞肉瘤、肺癌、乳腺癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、卵巢癌、睾丸肿瘤、膀胱癌、前列腺癌、甲状腺 癌、神经母细胞癌、食管癌、胃癌、肝癌、宫颈癌及头颈癌。
[0016] 本发明有益的技术效果在于：
[0017] 载药型银纳米簇水凝胶合成过程中避免加入有机交联剂及还原剂，对人体无毒副 作用。载药水凝胶的药物释放速度随组织PH值的升高而降低，具有肿瘤靶向性，减少药物 对正常组织的毒性。可原位注射到肿瘤部位，操作方便。具有良好的缓释功能，能维持药物 有效作用浓度，提高肿瘤抑制率，并能降低阿霉素心脏毒性。
【附图说明】
[0018] 图1为本发明实施例1制得的pH敏感型载盐酸阿霉素银纳米簇水凝胶实物图；
[0019] 图2为本发明测试例IpH敏感型载盐酸阿霉素银纳米簇水凝胶紫外扫描示意图；
[0020] 图3为本发明测试例2pH敏感型载盐酸阿霉素银纳米簇水凝胶体外释放曲线示意 图。
【具体实施方式】
[0021] 下面结合实施例和检测例，对本发明进行具体描述。
[0022] 实施例1
[0023] (1)配制0? Olmol/L AgNO3溶液，取5mL置于微波反应器，搅拌速度为300r/min， 加热功率为100W，并逐滴加入10mL，0. 05mol/L半胱氨酸溶液，反应0. 5h制得银纳米簇分散 液。
[0024] (2)将0. 5mL浓度为0. 01m〇l/L柠檬酸溶液添加到5mL银纳米簇分散液中，置于 小型摇床上，振荡速度2. 5r/min，采用200nm紫外光照射，照射功率为15W，照射时间为lh。 待溶液透明，加入0. 5mL浓度为0. 05mol/L似11(1)3溶液调节pH为4后，6000r/min高速离 心，离心时间为5min，加入0. 2mg盐酸阿霉素粉末，置于高压反应釜中，通入氮气，调节釜内 温度为20°C，釜内压力为8MPa，反应10min得到红色澄清胶状物，即为pH敏感型载盐酸阿 霉素水凝胶。
[0025] 水凝胶产品的图片如图1所示。从图中可以看到，水凝胶在倒置状态下依然保持 团聚状态，不会滴下来。
[0026] 实施例2
[0027] (1)配制0? 01mol/L AgNO3溶液，取5mL置于微波反应器，搅拌速度为500r/min，加 热功率为150W，并逐滴加入15mL，0. 05mol/L半胱氨酸溶液，反应Ih制得银纳米簇分散液。
[0028] (2)将ImL浓度为0. 05mol/L柠檬酸溶液添加到IOmL银纳米簇分散液中，置于小 型摇床上，振荡速度25r/min，采用200nm紫外光照射，照射功率为15W，照射时间为I. 5h。 待溶液透明，加入2mL浓度为0. 05mol/L似11(1)3溶液调节pH为5后，8000r/min高速离心， 离心时间为lOmin，加入Img盐酸阿霉素粉末，置于高压反应釜中，通入氮气，调节釜内温度 为20°C，釜内压力为lOMPa，反应20min得到红色澄清胶状物，即为pH敏感型载盐酸阿霉素 水凝胶。
[0029] 实施例3
[0030] (1)配制0? 02mol/L AgNO3溶液，取5mL置于微波反应器，搅拌速度为1000r/min， 加热功率为200W，并逐滴加入50mL，0.0 lmol/L半胱氨酸溶液，反应I. 5h制得银纳米簇分散 液。
[0031 ] (2)将2mL浓度为0. lmol/L柠檬酸溶液