一种注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物及其制备方法，属于药物制剂
技术领域。
【背景技术】
[0002] 泮托拉唑钠，英文名称：PantoprazoleSodium，其化学名称为：5_二氟甲氧 基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基）_甲基]亚磺酰基]-IH-苯并咪唑钠一水合物。注射 用泮托拉唑钠适用于十二指肠溃疡、胃溃疡、急性胃粘膜病变，复合性胃溃疡等急性上消化 道出血。泮托拉唑为质子栗抑制剂，通过与胃壁细胞的H+-K+ATP酶系统的两个位点共价结 合而抑制胃酸产生的最后步骤。该作用呈剂量依赖性并使基础和刺激状态下的胃酸分泌均 受抑制。本品与H+-K+ATP酶的结合可导致其抗胃酸分泌作用持续24小时以上。质子栗抑 制药（PPI)是近代治疗胃酸异常分泌相关疾病应用得最多的基本药物之一。泮托拉唑（商 品名：潘妥洛克）是由德国BykGulden药厂研制和开发的产品，是继奥美拉唑和兰索拉唑 之后第三个上市的质子栗抑制剂，也是目前唯一两种剂型（片剂、注射剂）均获得美国FDA 批准的质子栗抑制剂。由于泮托拉唑在吡啶环和苯并咪唑环上的取代基团与奥美拉唑及兰 索拉唑有所不同，从而决定了它在生化、药代动力学和药理学性质的差异，使其具有更强的 选择性和特异性：泮托拉唑在微酸的细胞成分（如溶酶体和嗜铬颗粒）中激活成活性形式 一次磺酰胺的速度更慢，从而使其与壁细胞外的巯基反应减少到最低程度，提高了药物的 稳定性。
[0003] 现有技术公开了多种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法，如CN1235018、CN101011397、CN1679563、CN101229138、CN102085190 等。
[0004] 上述泮托拉唑钠冻干粉针剂处方中，加入辅料的种类和用量过多，对制剂过程的 控制要求过高，操作不方便，冻干工艺较为复杂，成本较高。此外大量的辅料在储存过程中 可能相互作用影响产品的稳定性，不利于推广。
[0005] 王晓蕙等报道了"泮托拉唑钠冻干注射剂的研制"（《中国药房》，2005年第16卷 第2期），其公开了一种泮托拉唑钠冻干注射剂，具体是由泮托拉唑钠、依地酸二钠和甘露 醇为原料制备的泮托拉唑钠冻干制剂。虽然其处方相对简单，采用的辅料种类少，但其辅料 用量仍较高，同样不宜推广使用。
[0006] 有鉴于此，特提出本发明。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物及其制备方法。本 发明所提供的注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物质量稳定、成本低、有关物质低，稳定性 好，质量可控，成型性良好，冻干品复溶性好，冻前溶液外观澄清，冻干粉针剂的澄明度好。
[0008] 实现本发明目的的技术方案如下：
[0009] 一种注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物，其原料包括泮托拉唑钠、依地酸二钠、甘 露醇。
[0010] 优选地，以1000支计，所述注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物，其原料包括泮托 拉唑钠30-50g、依地酸二钠0? l-2g、甘露醇10-60g。
[0011] 进一步优选地，以1000支计，所述注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物，其原料包 括泮托拉唑钠35-45g、依地酸二钠1-1. 5g、甘露醇15-50g。
[0012] 更进一步优选地，以1000支计，所述注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物，其原料 包括泮托拉唑钠40g、依地酸二钠I. 5g、甘露醇20g，注射用水加至2000mL。
[0013] 上述注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物，其原料还包括适量pH调节剂氢氧化钠。
[0014] 上述注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物中泮托拉唑钠用量是以折干折纯后的量 计（指扣除水分后含量按100%计算）。
[0015] 本发明还提供上述注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物的制备方法，包括以下步 骤：
[0016] 1)在避光条件下，按处方量称取泮托拉唑钠、依地酸二钠，取注射用水溶解，加活 性炭脱色，过滤，得药液I ;
[0017] 2)按处方量称取甘露醇，加注射用水煮沸，加活性炭脱色，过滤，得药液II ;
[0018] 3)合并上述药液I和药液II，用氢氧化钠溶液调节pH为10. 0-11. 0,补充注射用 水至全量，搅拌均匀；
[0019] 4)将步骤3)所得药液经微孔滤膜过滤后，分装，冷冻干燥。
[0020] 上述制备方法中：
[0021] 步骤1)中，所述注射用水量为处方量的50% -70% ;
[0022] 所述活性炭用量为0. 05 % -0. 5 %，优选为0. 1 % ;
[0023] 所述活性炭用量是指活性炭质量（以g计）与药液体积（以ml计）之比，即W/V ; 所述活性炭优选为针用活性炭；所述活性炭脱色时间优选为10-30min，更优选为15min ;
[0024] 步骤2)中，所述注射用水量为处方量的20% -30% ;
[0025] 所述煮沸时间为20_50min ;优选30min ;
[0026] 所述活性炭用量为0. 05 % -0. 5 %，优选为0. 2 % ;
[0027] 所述活性炭用量是指活性炭质量（以g计）与药液体积（以ml计）之比，即W/V ; 所述活性炭优选为针用活性炭；所述活性炭脱色时间优选为10-30min，更优选为15min ;
[0028] 步骤3)中，所述氢氧化钠溶液优选为质量浓度4 %的氢氧化钠溶液；
[0029] 步骤4)中，所述微孔滤膜为0. 22 y m微孔滤膜；
[0030] 步骤4)中，药液经过滤后还包括检测的步骤；所述检测项目为：含量、pH值、澄明 度、热原、无菌；除无菌项目外，其余检测项目合格即判断所述药液合格，即可分装。
[0031] 所述分装时药液温度控制在18-26°c，优选25°C。
[0032] 可分装于玻璃管制注射剂瓶中；可根据半成品含量测定以及标示规格，确定每瓶 装量；例如可分装于7ml低硼硅玻璃管制注射剂瓶中。冷冻干燥后，再进行乳盖、贴签、成品 检验、包装等操作。
[0033] 具体地，上述注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
[0034] 1)在避光条件下，按处方量称取泮托拉唑钠、依地酸二钠，取处方量60 %的注射 用水溶解，加〇. 1 %针用活性炭脱色15min，过滤，得药液I ;
[0035] 2)按处方量称取甘露醇，加处方量25%的注射用水煮沸30min，加0. 2%活性炭脱 色，过滤，得药液II ;
[0036] 3)合并上述药液I和药液II，用4%氢氧化钠溶液调节pH为10. 0-11. 0,补充注 射用水至全量，搅拌均匀；
[0037] 4)将步骤3)所得药液经0. 22ixm微孔滤膜过滤后，检测，分装，冷冻干燥。
[0038] 上述制备方法中所述冷冻干燥包括以下步骤：
[0039] 1)预冻：制品装箱入柜后，对干燥箱进行制冷，当温度达到_40°C以下时，保温1-5 小时；优选保温2小时；
[0040] 2)升温：关闭干燥箱制冷系统，开启捕水器制冷系统，当捕水器温度达到-40 °C左 右时，开启真空栗及大小蝶阀，当真空度达到15Pa以下时，启动循环油栗，制品开始升温， 制品以每小时2-4°C升温，当搁板温度达到-12°C左右时，控制油箱升温，待制品水分全部 升华后或倍量已干时再给油箱加温；当制品温度升到〇°C以上时，升搁板温到30-50°C左 右，优选45 °C左右，开始保温；
[0041] 3)保温：保证每层制品都升温到30°C时，保温2-7小时，优选3小时，停止加温，准 备出柜；
[0042] 4)出柜：关闭大蝶阀，启动搁板升降程序在真空状态全压塞，待压塞完成后，关闭 真空系统，放过滤压缩空气或过滤无菌室气体进入干燥箱，使干燥箱体内真空度为0,将制 品出柜。
[0043] 本发明注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物，通用名：注射用泮托拉唑钠；英文名： Pantoprazole Sodium for Injection ;性状：为白色或类白色疏松块状物或粉末；适应症： 适用于十二指肠溃疡、胃溃疡、急性胃粘膜病变，复合性胃溃疡等所致急性上消化道出血； 常用规格：40mg(以C16H15F2N3O4S计）；用法用量：静脉滴注。一次40~80mg，每日1~2次。
[0044] 本发明提供的注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物及其制备方法具有以下优点：
[0045] 1)本发明在现有技术的基础上大大降低了辅料的用量。避免了因辅料多而带来的 潜在的副作用。本发明所述药物组合物所加辅料少，一方面成本经济，另一方面污染源带入 减少。
[0046] 现有技术泮托拉唑钠冻干制剂辅料用量较大，不利于控制有关物质；本发明辅料 用量较小，既可满足制剂成型、有效、稳定，又可以降低成本，利于控制有关物质。
[0047] 2)本发明所述药物组合物质量稳定，解决了泮托拉唑钠在生产、储存、运输过程 中，有效期内易出现可见异物不合格等质量问题。
[0048] 现有技术制备方法将原辅料一起配制，加入活性炭吸附时间长容易导致主药含量 下降，吸附时间短不能充分吸附热原杂质、脱色、提高澄明度。本发明通过在制备过程中分 开配液，分别用不同量的活性炭吸附，一方面可确保主药不被活性炭过度吸附而使含量降 低，另一方面甘露醇经煮沸后用活性炭过滤，可充分吸附热原杂质、脱色、提高澄明度。
[0049] 3)对比该品种的其它制备工艺，本发明方法具备操作简单、稳定有效的特点。本发 明方法制备的组合物有关物质更优。
[0050] 4)本发明冻干工艺通过提高预冻速度、快速将中间产品冻结至共晶点以下、缩短 冻干时间，使泮托拉唑钠尽快脱离非干燥状态，从而使泮托拉唑钠的稳定性得到保证。本发 明提供的冻干粉针具有符合国家药品标准的规定，六个月稳定性加速实验，各项指标均符 合国家药品标准的要求。
【具体实施方式】
[0051] 以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[0052] 实施例1
[0053] 本实施例提供了一种注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物及其制备方法：
[0054] 处方：以1000支计，所述注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物，其原料包括40g (折 干折纯）、依地酸二钠I. 5g、甘露醇20g、氢氧化钠适量，注射用水加至2000mL。
[0055] 上述注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
[0056] 1)在避光条件下，按处方量称取泮托拉唑钠、依地酸二钠，取处方量60 %的注射 用水溶解，加〇. 1 %针用活性炭脱色15min，过滤，得药液I ;
[0057] 2)按处方量称取甘露醇，加处方量25%的注射用水煮沸30min，加0. 2%活性炭脱 色，过滤，得药液II ;
[0058] 3)合并上述药液I和药液II，用4%氢氧化钠溶液调节pH为10. 0-11. 0,补充注 射用水至全量，搅拌均匀；
[0059] 4)将步骤3)所得药液经0. 22 ixm微孔滤膜过滤后，检测，分装，冷冻干燥。