一种帕金森药物冻干制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种帕金森药物的冻干制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 帕金森病（Parkinson' s disease，PD)是人类常见的神经退行性疾病之一，其发 病率仅次于阿尔茨海默病（Alzheimer' s Disease)。据报道，65岁以上人群中帕金森病的 发病率为1 %，45岁以上人群中发病率为0. 4%，平均发病年龄是55岁。
[0003] 帕金森病是以运动障碍为主要症状的疾病，经典症状为与黑质-纹状体系统变性 相关的运动系统症状（MS)，并进行性加重。轻重程度常按Hoehn-Yahr分类：1期：单侧身 体受影响，功能减退很小或没有减退。II期：身体双侧或中线受影响，但没有平衡功能障 碍。III期：受损害的首发症状是直立位反射，当转动身体时出现明显的站立不稳或当患者 于两脚并立，身体被推动时不能保持平衡。功能方面，患者的活动稍受影响，有某些工作能 力的损害，但患者能完全过独立生活。IV期：严重时无活动能力，但患者仍可自己走路和站 立。V期：除非得到帮助只能卧床或坐轮椅。I期者为早期患者，II期、III期为中期患者， IV期、V期为晚期患者。
[0004] 除此之外，人们逐渐观察到一系列非运动系统症状（NMS)，容易被医护人员及患者 本人忽视。ro患者中吞咽困难的发病率在35%~82%，通常被认为是匪S的一种，且与其 他症状相互关联。吞咽困难使患者食欲减低、选择食物种类受限、进食时间延长，可能导致 营养不良、体重减低，并引起疲劳乏力感。由于吞咽困难的存在，患者可能减少与家人朋友 聚餐，对社会功能产生不利影响，甚至进一步引起焦虑、恐惧、抑郁以及自尊心丧失。吞咽困 难还增加了进食时误吸的可能性，与吸入性肺炎的发生呈正相关。而肺部疾病是ro患者的 重要死因。存在吞咽困难的患者吞咽抗ro药物时也会受到影响，由此导致治疗效果下降， 又可能进一步加重吞咽困难与其他症状，形成恶性循环。
[0005] 帕金森病人患病中晚期，吞咽困难症状更为明显，因此需要一种易于服用、顺应性 良好的药物，来供具有吞咽困难的帕金森病人服用。
[0006] 中国专利申请号200510032792. 1公开了一种治疗帕金森病及帕金森综合症的药 物及其制备方法，其为中成药所制成的颗粒剂、胶囊剂及片剂。中成药口味不佳，且以上三 种剂型均为吞咽困难的服药者带来不便。具有吞咽困难的患者在服用以上三种剂型时需要 服用大量的水，会导致胃肠道PH的变化，进一步引起制剂在患者中药物的释放、吸收发生 显著变化，从而导致了疗效的个体差异性以及带来了本可避免的不良反应。
[0007] 中国专利申请号201010230676. 1公开了一种含有抗帕金森病药物的微球组合药 物及其应用。可通过皮下注射、肌肉注射、腹腔注射或颅内注射对病人起到长期疗效。该 种方法起效快，生物利用度高，药效较为持久，且能避免因吞咽困难而产生的对口服制剂的 限制。但其研制和生产过程复杂且要求极高，步骤较多且需要较高的设备条件，另外，注射 剂直接迅速进入人体，，无人体正常生理屏障的保护，因此若剂量不当或注射过快，或药品 质量存在问题，均有可能给患者带来危害，甚至造成无法挽回的后果。此外对帕金森患者来 说，注射剂不能由患者自己给药，为给药过程带来不便。
[0008] 中国专利申请号201310475466. 2公开了一种普拉克索的缓释片剂、制备方法及 其用途，通过减少服药剂量及次数来提高患者的顺应性，并摒弃原有普拉克索缓释片剂的 缺点，使药物的释放和吸收不受胃液PH值的影响。但作为片剂，对具有吞咽困难的患者来 说仍有一定困难。中国专利申请号201210323670. 8公开了一种普拉克索口服液及其制备 方法，相较于以往的普拉克索缓释片剂，其在一定程度上减轻了药物服用的困难，但由于患 者的吞咽困难，同时增加了服药时误吸的可能性，可能导致吸入性肺炎的发生，而肺部疾病 是帕金森患者的重要死因。
[0009] 中国专利申请号201410664279. 3公开了一种卡左双多巴口腔崩解片及其制备方 法，其采用口腔崩解片来改善帕金森病人吞咽困难时期服药的顺应性，但口腔崩解片中含 有大量崩解剂，且崩解速度为30秒左右，对药物服用的口感及时间带来缺陷。而冻干片所 用辅料少，不需要崩解剂，具有更好的口感，且崩解时间在2秒之内，能更好的提高其对中 晚期帕金森病人的吞咽困难的顺应性，服用更为方便。
[0010] 另一方面，帕金森的冻干片并不局限与中晚期出现吞咽困难时的帕金森患者服 用，帕金森早期患者的治疗过程中一般采用小剂量药物，相对于其他一些剂型，冻干片不存 在小剂量药物含量均匀度的问题，因此在帕金森早期患者中，冻干片的使用也十分有利。
【发明内容】
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[0011] 本发明的目的在于克服现有的治疗帕金森疾病药物生产技术复杂，终点不可控， 稳定性差，辅料及服用方法等现有技术上的缺陷，提供了一种生产工艺简单，过程可控，稳 定性较好的处方和制备工艺，并提供一种服用时无需用水，无需咀嚼，在口腔中崩解速度快 的治疗帕金森疾病的药物组合物及其制备方法，该方法制备易于控制，适合工业化生产。
[0012] 所述药物组合物为冻干口崩制剂，组分包括：治疗帕金森疾病的药物和填充剂。
[0013] 进一步地，上述药物组合物包括水溶性或水可分散的粘合剂，其能够改善成品的 机械抗性。
[0014] 进一步地，上述药物组合物包括pH调节剂。
[0015] 进一步地，上述药物组合物包括改善口感的矫味剂和/或调味剂。
[0016] 进一步地，上述药物组合物包括防腐剂。
[0017] 进一步地，所述治疗帕金森疾病的药物包括左旋多巴及其与多巴胺脱羧酶抑制剂 (如苄丝肼等）合并成为的复方制剂如美多巴、帕金宁等；多巴胺受体激动剂如溴隐亭、培 高利特、麦角乙脲、卡麦角林、普拉克索、他利克索和罗匹尼罗等；抗胆碱制剂如丙环定（开 马君）和苯扎托品等；谷氨酸受体拮抗剂如以金刚烷胺、美金刚和MK801等；儿茶酚-0-甲 基转移酶抑制剂如托卡朋（苔丝美）和恩他卡朋等；单胺氧化酶抑制剂如雷沙吉兰、司来吉 兰等；腺苷酸 A2A 阻滞剂如 SCH-58261、KW-6002、KF-17837 等。
[0018] 进一步地，所述治疗帕金森疾病的药物包括上述基本药物的各种复方制剂。
[0019] 进一步地，所述填充剂包括多元醇，诸如甘露醇、山梨醇和木糖醇或其混合物，这 些填充剂均能改善冻干制剂的物理性质。该组合物可以包括最高达约99%重量的填充 剂。优选地，该组合物中填充剂的重量含量小于等于约98 %、97 %、96 %、95 %、94 %、93 %、 92%、91%、90%、89%、88%、87%、86%、85%、80%、75%、70%。优选地，该组合物中填充 剂的重量含量为80 % -98 %、或85 % -95 %、或87-93 %。更进一步地，所述组合物优选的填 充剂是甘露醇。
[0020] 进一步地，所述组合物包含一系列水溶性或水可分散的、能改善成品的机械抗性 的粘合剂，例如明胶（包括部分水解的明胶）、多糖类（诸如水解葡聚糖、糊精）、藻酸盐类 (例如藻酸钠）、天然和合成的胶（阿拉伯胶、黄耆树胶）、或上述载体相互之间与聚乙烯醇、 聚乙烯吡咯烷或泊洛沙姆的混合物。特别优选明胶（包括部分水解的明胶）、海藻酸钠、 葡聚糖。优选地，所述组合物中粘合剂的重量含量最高达10%重量，或小于等于9%、8%、 7%、6%、5%、4%、3%、2%、1% ;进一步地，该组合物中粘合剂的重量含量为1% -10%、或 优选为3 % -9 %、或优选为5 % -8 %。
[0021] 所述pH调节剂是药学上可接受的酸、碱或者缓冲液，如无机酸包括：盐酸、磷酸 或氢溴酸；有机酸如：枸橼酸、苹果酸、酒石酸、醋酸等；适用的碱例如：氢氧化钠、碳酸氢钠 等；缓冲液如：碳酸盐、硼酸盐、柠檬酸盐、三（羟基-甲基）氨基甲烷、马来酸盐、醋酸盐、 磷酸盐和酒石酸盐缓冲液等。优选地，所调节的pH值优选的范围为1~5、或为2-4、或为 2. 5-3. 5,最优选的pH值为3。
[0022] 在治疗帕金森疾病药物的上述组合物中也可以包括矫味剂，选自阿斯巴甜、糖精、 糖精钠、甜蜜素、木糖醇、麦芽糖醇、甘草甜索、甜菊糖、三氯蔗糖等。优选地，矫味剂为阿斯 巴甜、木糖醇、甜菊糖和三氯蔗糖的一种或几种的混合物。优选地，所述组合物中矫味剂的 重量含量最高到5 %，优选为0. 1-5 %、或0. 5-4、或1-3 %、或为2 %。
[0023] 在治疗帕金森疾病药物的上述组合物中也可以包括调味剂，其特别包括一种或多 种香精，包括薄荷香精、或一种或多种水果（菠萝、香蕉、樱桃、草莓、葡萄、覆盆子等）风 味的香精。优选地，所述组合物中调味剂的重量含量最高达3%重量，优选为0. 1-3%、或 0? 5-2. 5、或 1-2%、或为 L 5%。
[0024] 在治疗帕金森疾病药物的所述组合物中也可以包括防腐剂，其特别包括尼泊金 甲酯，尼泊金丙酯，苯甲酸钠、苄索氯铵、叔丁对甲氧酚、山梨酸等的一种或多种混合物。 优选地，所述组合物中防腐剂的重量含量最高达2 %重量，优选为0. 1-2%、或0. 5-2、或 0? 8-1. 5%、或为 1%。
[0025] 需要说明的是，本发明的冻干口崩制剂是指通过冻干工艺获得的、能够在口腔唾 液中几秒至几十秒内崩解或溶出的制剂，包括通过冻干工艺获得