比例称取盐酸头孢替安晶体和磷酸二氢钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0030] 实施例6:盐酸头孢替安组合物的制备 组成为：本发明制备的盐酸头孢替安晶体1重量份，磷酸二氢钠0. 07重量份。
[0031] 制备方法为： (1)按比例称取盐酸头孢替安晶体和磷酸二氢钠，充分混合； (2)分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0032] 实验例1、流动性试验 该实验例对本发明实施例1制得的盐酸头孢替安晶体的流动性进行了检测。
[0033] 方法：按照本发明实施例1的方法连续制备6批盐酸头孢替安(批次：1、2、3、4、5 和6)，分别从6批制得的盐酸头孢替安中取样，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适 宜高度，使盐酸头孢替安晶体从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测 出盐酸头孢替安堆积层的斜边与水平线的夹角(休止角9)。结果见表1。
[0034] 表1盐酸头孢替安的流动性试验结果
从表1的实验结果分析，本发明的盐酸头孢替安晶体的流动性很好。
[0035] 实验例2:影响因素试验 1、高温试验 取实施例1制备得到的盐酸头孢替安晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中， 于40 ± 2°C温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试 验结果与〇天比较。
[0036] 2、高湿度试验 取实施例1制备得到的盐酸头孢替安晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中， 在25±2°C相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点 考察项目进行检测，试验结果与〇天比较。
[0037] 3、强光照射试验 取实施例1制备得到的盐酸头孢替安晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中， 置于照度为45001x的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目 进行检测，结果与0天比较。结果见表2。
[0038] 表2影响因素试验结果
结果表明：本发明制备得到的盐酸头孢替安晶体化合物，其稳定性能良好，在高温、高 湿、强光照条件下，均保持性能稳定。
[0039] 实验例3:加速实验 取实施例3-5制备得到的盐酸头孢替安晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器 中，于40°C ±2°C、相对湿度70%±5%条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月 末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。结果见表3。
[0040] 表3加速试验结果
结果表明：本发明制备得到的盐酸头孢替安晶体，经加速试验结果可知，其稳定性好， 聚合物含量低，总杂含量低。
[0041] 实验例4:吸湿性试验 1仪器 PL203电子天平、LRH-250-S恒温恒湿培养箱、HH-400SD药品稳定性试验箱； 2方法 取底部盛有盐过饱和溶液的玻璃干燥器(为保证盐溶液饱和，干燥器底部应有过量的 盐存在)，干燥器内置称量瓶，在恒温箱内放置48h至恒湿。取样品约2g，置称量瓶中，精密 称定，将瓶盖打开，放入干燥器上部，按不同温度要求置25°C恒温恒湿培养箱或20°C稳定 性试验箱内保存，平行操作3份，在不同时间分别称重，计算不同时间的吸湿率。
[0042] 计算公式：吸湿率=(吸湿后药粉重量-吸湿前药粉重量）/吸湿前药粉重 量X 100%。结果如表4 : 表4吸湿性试验结果
根据上述实验可知，本发明制备的盐酸头孢替安晶体化合物的吸湿性低，稳定性好。
[0043] 实验例4:配伍稳定性实验 该实验例考察了不同注射用盐酸头孢替安与三种大输液配伍的稳定性。
[0044] 样品： 试验样品：本发明实施例4制得的注射用盐酸头孢替安； 对照样品1 :按照本发明制剂实施例4的处方和制备方法制备注射用盐酸头孢替安， 所不同的是所用的盐酸头孢替安为按照CN102659818A实施例1的方法制得的盐酸头孢替 安； 对照样品2 :按照本发明制剂实施例4的处方和制备方法制备注射用盐酸头孢替安， 所不同的是所用的盐酸头孢替安为按照CN103232477A实施例1的方法制得的盐酸头孢替 安； 配伍稳定性试验方法：按照"注射用盐酸头孢替安与三种大输液配伍稳定性研究"【罗 晓茹，魏立平，等.注射用盐酸头孢替安与三种大输液配伍稳定性研究，解放军药学学报 [J]，2013, 29 (4) :354-356】的方法考察了试验样品、对照样品1和对照样品2与0. 9%氯 化钠注射液、5%葡萄糖注射液、5%葡萄糖氯化钠注射液配伍的稳定性，采用HPLC法，在室温 条件下放置〇、l、2、4h，测定各样品有关物质及含量的变化。结果见表5和表6所示。
[0045] 表5盐酸头孢替安在不同介质中含量测定结果
表6盐酸头孢替安在不同介质中有关物质测定结果
从上述试验结果可以看出，对照样品1和对照样品2随着放置时间的延长，各样品的主 成分含量均下降，总杂质显著增加，杂质个数也明显增多，表明室温放置4h后溶液均不稳 定；与对照样品1和对照样品2相比，本发明的注射用盐酸头孢替安随着放置时间的延长， 其主成分含量几乎不变化，总杂质无明显变化，杂质个数也无明显变化，表明在处方和制备 方法相同的条件下，采用本发明的盐酸头孢替安三水合物晶体制得的注射用盐酸头孢替安 与0. 9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、5%葡萄糖氯化钠注射液配伍后室温放置4h后溶 液的稳定性良好。
[0046] 对本发明其他实施例制得的注射用盐酸头孢替安也进行了上述试验，其获得的结 果相似。
【主权项】
1. 一种治疗细菌感染的药物盐酸头孢替安组合物，其特征在于：所述的组合物的组成 为盐酸头孢替安1重量份，磷酸二氢钠0. 03-0. 07重量份；所述的盐酸头孢替安为晶体，使 用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。2. 根据权利要求1所述的治疗细菌感染的药物盐酸头孢替安组合物，其特征在于：所 述的组合物的组成为盐酸头孢替安1重量份，磷酸二氢钠0. 04-0. 06重量份。3. 根据权利要求2所述的治疗细菌感染的药物盐酸头孢替安组合物，其特征在于：所 述的组合物的组成为盐酸头孢替安1重量份，磷酸二氢钠0. 05重量份。4. 根据权利要求1-3任一所述的治疗细菌感染的药物盐酸头孢替安组合物，其特征在 于：所述的组合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制备方法包括以下步骤： (1) 按比例称取盐酸头孢替安和磷酸二氢钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。5. 根据权利要求1所述的治疗细菌感染的药物盐酸头孢替安组合物，其特征在于：所 述的盐酸头孢替安晶体的制备方法包括以下步骤： (1) 取盐酸头孢替安原料药，加入去离子水中，去离子水的体积用量为盐酸头孢替安的 质量的5倍； (2) 搅拌至全部溶解，调节pH至6-9 ; (3) 加入活性炭脱色，过滤，得到澄清溶液； (4) 将澄清溶液移入压力容器中，在将压力容器内的压强控制在2.OMpa并搅拌的条件 下滴加2°C的异丙醇、丙酮的混合溶液，搅拌转速控制在35rmp，异丙醇、丙酮的混合溶液的 体积用量为去离子水的体积的3倍，异丙醇、丙酮的体积比为1:1 ; (5) 滴加完后放压，以10°C/min的速度将溶液降温至-5°C，静置2h，过滤，乙醚洗涤， 减压干燥，即得盐酸头孢替安晶体。
【专利摘要】本发明涉及一种治疗细菌感染的药物盐酸头孢替安组合物，属于医药技术领域。所述的组合物由盐酸头孢替安、磷酸二氢钠组成；所述的盐酸头孢替安为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。本发明所提供的盐酸头孢替安的新晶型不同于现有技术的晶型结构，通过试验验证，惊喜地发现该晶体化合物的纯度高，流动性好，稳定性好，聚合物含量低，无引湿性，制成的粉针剂与0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、5%葡萄糖氯化钠注射液配伍后室温放置4h后溶液的稳定性好。
【IPC分类】C07D501/36, A61K31/546, C07D501/12, A61P31/04
【公开号】CN105193819
【申请号】CN201510590065
【发明人】刘学键
【申请人】青岛华之草医药科技有限公司
【公开日】2015年12月30日
【申请日】2015年9月17日