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【发明内容】
[0008] 为解决上述现有技术的缺陷和不足，本发明的目的在于确定USP18的表达和心肌 肥厚的相互关系，提供一种USP18在制备保护心脏功能、抗心脏纤维化和/或预防、缓解和 /治疗心肌肥厚的药物中的新应用。
[0009] 本发明的目的通过下述技术方案实现： 本发明通过试验确定了USP18表达与心肌肥厚之间的关系： 1、发生心肌肥厚时心肌细胞肥大标志物ANP、-MHC的表达明显上调，USP18的表达明 显上调 本发明分别选用正常人和扩张型心肌病患者心脏，正常假手术（Sham)小鼠和通过主动 脉弓缩窄手术(AB)造成心肌肥厚的小鼠心脏，分别检测了ANP、|3-MHC、USP18的蛋白表达 情况。结果表明，扩张型心肌病患者和发生心肌肥厚的小鼠心脏中的心肌细胞肥大标志物 ANP、P-MHC的表达明显上调，USP18的表达明显上调（图1、图2)。
[0010] 2、USP18干扰（AdshUSP18)及过表达（AdUSP18)腺病毒对经AngII诱导的心肌 细胞肥大模型的影响 本发明发现在经血管紧张素II(AngII)诱导的体外心肌肥厚模型中，USP18过表达 心肌细胞的肥大明显被抑制，USP18不表达心肌细胞出现明显肥大（图3)。
[0011] 3、USP18基因敲除显著促进了心肌肥厚、纤维化，恶化心功能 本发明选用野生型小鼠、USP18基因敲除小鼠进行试验，并将每种小鼠分成假手术组和 手术组，每组10只小鼠。手术组给予主动脉弓缩窄手术，假手术组不予主动脉弓缩窄，然 后通过对假手术组和手术组的各组小鼠进行心脏心肌肥厚、纤维化及心功能的测定，研究 USP18基因敲除对主动脉弓缩窄诱导的心肌肥厚的影响。结果表明敲除USP18基因所致的 USP18缺陷显著恶化心肌肥厚、纤维化及心功能（图4、图5、图6、图7)。
[0012] 4、USP18基因过表达显著抑制了心肌肥厚及其纤维化，改善心功能 本发明选用心脏特异性USP18转基因小鼠和非转基因小鼠进行试验，并将每种小鼠分 成假手术组和手术组，每组10只小鼠。手术组给予主动脉弓缩窄手术，假手术组不予主动 脉弓缩窄，然后通过对假手术组和手术组的各组小鼠进行心脏心肌肥厚、纤维化及心功能 的测定，研究USP18基因过表达对主动脉弓缩窄诱导的心肌肥厚的影响。结果表明过表达 USP18基因显著抑制心肌肥厚及纤维化，保护心功能（图8、图9、图10、图11)。
[0013] 由以上结果可知在发生心肌肥厚的模型中，USP18的表达和正常组相比显著升高； 抑制USP18表达显著促进了心肌肥厚、纤维化，恶化心功能，促进USP18过表达则显著抑制 了心肌肥厚、纤维化，保护心功能。因此USP18具有保护心功能和抑制心肌肥厚及纤维化的 作用，特别是USP18具有能够抑制主动脉弓缩窄引起的心肌肥厚相关疾病发生的作用。
[0014] 一种USP18在心肌肥厚中的功能，主要体现在USP18具有保护心功能和抑制心肌 肥厚的作用，特别是USP18具有能够抑制主动脉弓缩窄引起的心肌肥厚发生的作用。
[0015] 针对USP18的上述功能，提供一种USP18的应用，主要体现为USP18在保护心脏、 抗心脏纤维化和治疗心肌肥厚中的应用，特别是USP18在筛选或制备保护心脏功能、抗心 脏纤维化和/或预防、缓解和/或治疗心肌肥厚的药物中应用。所述的应用包括USP18直 接作为保护心脏功能、抗心脏纤维化和/或预防、缓解和/或治疗心肌肥厚药物的有效成 分，能够促进USP18表达的化学物质间接作为保护心脏功能、抗心脏纤维化和/或预防、缓 解和/或治疗心肌肥厚药物的有效成分。
[0016] 一种保护心脏功能的药物，包含USP18。
[0017] 一种抗心脏纤维化的药物，包含USP18。
[0018] -种预防、缓解和/治疗心肌肥厚的药物，包含USP18。
[0019] 本发明具有如下有益效果： 本发明发现了USP18基因的新功能，即USP18基因具有能够保护心脏功能、抗心脏纤维 化和抑制心肌肥厚的作用。因此，USP18可作为靶基因，用于筛选保护心脏功能、抗心脏纤 维化和/或预防、缓解和/或治疗心肌肥厚的药物，用于制备保护心脏功能、抗心肌肥厚和 /或预防、缓解和/或治疗心肌肥厚的药物，为心肌肥厚的治疗提供了一条有效的新途径。
【附图说明】
[0020] 图1是正常人和扩张性心肌病(扩心病）患者心脏中ANP、_MHC、USP18的蛋白表 达情况及统计柱状图，扩张性心肌病患者心脏USP18的表达上调（*:p< 0. 05vs正常人 组)。
[0021] 图2是野生型小鼠在假手术（Sham)和主动脉弓缩窄手术（AB)后心脏中ANP、 0 -MHC、USP18的表达情况及统计柱状图，GAPDH作为内参，其中4W表示4周，8W表示8周， 发生心肌肥厚的心脏USP18的表达上调（*:p< 0. 05vs野生型小鼠Sham组)。
[0022] 图3是SD乳鼠原代心肌细胞用腺病毒AdshRNA、AdshUSP18、AdGFP和AdUSP18感 染，经AngII刺激后的免疫荧光及细胞表面面积统计柱状图，USP18的干扰腺病毒促进心 肌细胞肥大，USP18的过表达腺病毒抑制心肌细胞肥大（*:p< 0. 05vsPBS组，#:p< 0. 05 vsAngII组）。
[0023] 图4是野生型小鼠（WT)和USP18基因敲除小鼠（USP18-K0)AB术4周后HW/BW、 LW/BW及HW/TL的统计柱状图；其中，Hff为心脏质量，BW为体重，LW为肺脏总量，TL为胫骨 长度（*:P< 〇? 05vsWTSham组，#:p< 0? 05vsWTAB组）。
[0024] 图5是野生型小鼠（WT)和USP18基因敲除小鼠（USP18-K0)AB术4周后心室横截 面以及心脏组织HE染色、WGA染色和心肌细胞横截面积统计柱状图，其中4w表示4周: p< 0? 05vsWTSham组，#p< 0? 05vsWTAB组）。
[0025] 图6是野生型小鼠（WT)和USP18基因敲除小鼠（USP18-K0)AB术4周后心脏组织 天狼星红染色及左室胶原面积统计柱状图，其中4w表示4周（*:p< 0. 05vsWTSham组， # :p< 0? 05vsWT型AB组）。
[0026] 图7是野生型小鼠（WT)和USP18基因敲除小鼠（USP18-K0)AB术4周后心功能检 测结果的统计柱状图；EF为射血分数，LVEDd为左室舒张末期内径，LVSDd为左室收缩末期 内径（*:p< 0? 05vsWTSham组，#:p< 0? 05vsWTAB组）。
[0027] 图8NTG和TG小鼠AB术4周后Hff/BW、LW/BW及HW/TL的统计柱状图（* :p<0.05 vsNTGSham组，#:p< 0. 05vsNTGAB组）。
[0028] 图9是NTG和TG小鼠AB术4周后心脏横截面以及心脏组织HE染色、WGA染色和 心肌细胞横截面积统计柱状图，其中4w表示4周（*:p<0.05vsNTGSham组，#:p<0.05 vsNTGAB组）。
[0029] 图10是NTG和TG小鼠AB术4周后心脏组织天狼星红染色及左室胶原面积统计 柱状图，其中 4w表示 4 周（*:p<0.05vsNTGSham组，#:p<0.05vsNTGAB组)。
[0030] 图11是NTG和TG小鼠AB术4周后心功能检测结果的统计柱状图；EF为射血分 数，LVEDd为左室舒张末期内径，LVESd为左室收缩末期内径（*:p< 0.05vsNTGSham组， # :p< 0? 05vsNTGAB组）。
【具体实施方式】
[0031] 下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限 于此。
[0032] 实验用动物及饲养 实验动物：选用8-10周龄、体重在23. 5-27. 5g，背景为雄性C57BL/6的野生型小鼠 (WT)、全身性USP18基因敲除小鼠（USP18-K0)、