表面素在化妆品上的应用
【技术领域】
[0001] 本发明是关于表面素的应用方法，特别指表面素在化妆品上的应用方法。
【背景技术】
[0002] 1.人类皮肤结构及其老化因子
[0003] 皮肤为人体表面主要器官，厚度因部位、年龄及性别会有所不同；且皮肤主要功能 为人体第一道屏障，可避免人体内部组织直接受到外在环境因子的损害，如：紫外线照射、 溫度变化、湿度变化、悬浮微粒的伤害W及病毒或细菌直接进入人体，因此皮肤容易受到外 界因子刺激而启动老化机制代谢已损伤的细胞。
[0004] (1)细胞老化及基因缺损
[0005] 老化作用从细胞开始逐渐影响至组织与器官，使各部分组织器官结构与功能逐渐 衰退。在Leonard化yflick于1963年的研究中，将冻存的人体分离细胞加W培养进行继 代实验，发现细胞分裂一定次数后发生了形变；由结果发现人体细胞有其分裂上限次数，细 胞约分裂50次后其分裂速率及外观皆会改变，产生不规则的分裂方式，造成粒状型、扭曲 型等不正常的细胞外观使细胞调亡；此研究认为生物体生长周期于受精卵时就已决定，事 先就已经设定一生物体的生命时钟，W人类来说，细胞分裂50次，大约可达120年。由于人 体并无端粒酶可将细胞复制时所缺失的片段重新复制，致使经多次细胞复制、分裂过程中 基因受损，而使得细胞周期有其限制，该限制又称为GlassCeiling,此一老化为不可逆且 无法避免的过程。
[000引 似紫外线
[0007] 皮肤与其他器官都会随着时间而老化，但较不同的地方是皮肤于日常生活中会受 到环境因子的刺激，而使皮肤老化较人体其他组织与器官也较为剧烈。在众多环境老化因 子中，W紫外线（ultraviolet,UV)照射最具影响力；紫外线波长范围10~400nm，能量范 围为3eV至124eV，依波长可分为S种紫外线阶层：（1)长波紫外线扣V-A)，其波长介于 315~400皿，可直接穿透地球大气层照射至地表，并可穿透皮肤真皮层，造成皮肤黑斑、老 化及皱纹，其穿透力为S种波长中最强者；（2)中波紫外线扣V-B)波长介于280~315nm， 会造成皮肤红肿、热、痛，严重甚至脱皮或者类似灼伤的症状，照射至地球时会被平流层中 的臭氧层吸收，只有极少部分会通过臭氧层到达地表；（3)短波紫外光扣V-C)波长介于 100~280nm，能量最强并有相当危险的伤害能力，但因其波长短会于大气层被吸收，只有 小于总太阳光的0. 1%能到达地表，且一般遮蔽防晒及玻璃屏障就可有效阻挡。有研究发现 UV-A对于人类皮肤成纤维母细胞中会诱发基质金属蛋白酶的产生，基质金属蛋白酶家族会 将皮肤胶原蛋白、弹性蛋白及细胞间基质等物质分解，使皮肤进行老化；UV-A会迫使细胞 内自由基浓度提高，其浓度过高亦会使细胞提早老化更甚者细胞调亡。
[0008] (3)自由基
[0009] 自由基（化eeradical)理论是目前科学界最为一致认同的老化理论，由1954年 美国林肯大学医学院DenhamHarmamM.化提出但并未受到重视，二十年后自由基理论才逐 渐被接受，如今已成为老化理论的主流之一，DenhamHarmam并于1995年荣获提名诺贝尔 医学奖。正常原子是具有成对的电子，而自由基是含有不成对电子的氧原子物质；电子于不 成对的状态下极度不稳定，故自由基会将正常原子的电子移转，使细胞构成基质发生改变， 并造成细胞死亡。
[0010] 自由基的重要来源除了自身新陈代谢或合成营养素之外，其导致老化来源为环境 污染、紫外线、放射线、吸烟、杀虫剂及许多化学药品，尤其是环境污染（汽车的废气，工厂 排放的S〇2)都会增加体内大量有害自由基。
[0011] 自由基攻击可分成细胞膜损害及DNA损害。对人类细胞而言，含氧的自由基包 括有超氧阴离子〇2、过氧化氨&〇2、氨氧基自由基0H等，都统称为活性氧分子；过剩的自 由基容易攻击细胞膜上不饱和脂肪酸。当自由基攻击细胞膜上不饱和脂肪时，形成脂肪 过氧化酶（lipidperoxidase),并氧化血管内壁低密度胆固醇并且抑制前列腺素合成酶 (prostacyclineSynthetase)，造成动脉硬化、糖尿病、关节炎、白内障、老化、冠状动脉疾 病等。若自由基深入到细胞核攻击DNA，使得遗传讯息改变进而导致癌症；此外，自由基可 诱导老化基因并促进老化作用发生，研究指出约80%~90%的老化性、退化性疾病与自由 基有关，其中包括癌症、老人痴呆症、帕金森氏症、肌肉营养不良、皮肤黑斑沉积、皱纹生成、 黄班、退化屯、脏病、中风、溃瘍、类风湿性关节炎及多发性硬化等。
[0012] 细胞对自由基的防御机制：由细胞合成的各种抗氧化酶，如谷脫甘肤过氧化 酵素（glutathionePeroxidase,GPx)、超氧歧化酶（superoxideDismutase，SOD)等 酵素和谷脫甘肤（Glutathione,GSH)，能清除超氧阴离子+ 2皆聞2化 + 〇2; 2说H十中〇2 ??来GS-SG+ 2H20)等体内自然产生的物质；研究报告指出长 寿动物体内的SOD含量比较高，而人类是目前所知体内SOD含量最高的动物。年长老化、体 质改变、环境因素等，皆可能使体内抗氧化酶出现不足状况进而导致老化。
[0013] (4)发炎反应
[0014] 发炎反应为当组织受伤或感染时产生的反应。首先肥大细胞（Mastcell)会到达 组织，并会附着在内皮细胞释放出：
[0015] (1)组织胺化istamine):氨基酸的衍生物，会使微血管（capillary)通透性增加， 局部血管扩张，使血浆（plasma)及吞隧细胞等物质能够通过，并造成痒及过敏反应。
[001 引（2)肿瘤坏死因子（TumorNecrosisFactor,TNF):细胞素k}ftokine)会杀死目 标细胞并活化免疫系统，使淋己细胞加速增殖且阻止病原体的增殖，并可吸引吞隧细胞过 来。
[0017] 做前列腺素化ostaglandin):使微血管扩张，导致于膨胀压迫神经末梢引发疼 痛，在发炎反应过后会产生脈（pus)，脈由死细胞及体液构成，通常会被巨隧细胞消化。
[0018]特定的细胞因子就会活化自身环氧化酵素（cyclooxygenase,C0X)，其中包括 C0X-1及C0X-2两大类。C0X会使花生四締酸大量转变为PGE2和PGF2a等前列腺素。近 期研究发现，在大多数正常组织都没有发现C0X- 2的存在，但是确可在各种癌症病人中检 测出来，运显示了C0X- 2在肿瘤病患中的重要性。另，C0X- 2为一诱导酶，其功能为活化 巨隧细胞或其他细胞，并充斥于炎症组织。
[0019]发炎部位产生热感，主因为血管扩张素或组织胺被释放，使得血管扩张及血液流 量增加所造成。有些细胞会释放出IL-17(Interleukin-lalpha)的炎性细胞因子，或旧称 白细胞介素（Inflammatcxrycytokines)等物质；用W活化特定白血球白S締来抵挡致敏 原；其中细胞因子还包括趋化因子，该趋化因子会启动细胞趋化机制W及干扰素，中止宿主 细胞进行蛋白质的合成。而生长因子与细胞毒性分子也可能被释出，进行组织的疗愈。上 述物质分泌时会使周围细胞也受到影响，导致细胞间基质流失进而老化。
[0020] 由上述四点老化成因可得知皮肤老化过程中，因表皮层角质细胞及真皮层纤维母 细胞的增生减缓，造成皮肤内真皮层细胞外基质的大分子成分及结构性蛋白发生改变，而 导致皮肤的皱權、皮肤变薄、肤色黯淡、皮肤弹性降低及保湿度降低等老化现象。而紫外线 则会诱导皮肤间质蛋白酶生成，该蛋白酶会分解皮肤胶原蛋白及弹性纤维蛋白组织，且紫 外线亦会造成细胞内自由基浓度提高，进而导致皮肤产生发炎反应并提前进行老化；另， 经紫外线照射过后，皮肤会产生活性氧化物质使细胞膜、结构蛋白、核酸等细胞结构遭到破 坏，最终导致皮肤细胞癌化、死亡，并使皮肤基质流失造成外表皱纹累积。
[0021] 2.人类抗老化蛋白
[0022] 有研究指出，细胞受到红酒中的化学物质白襲芦醇（resveratrol)或热量限制 的刺激时，会启动sbtuinsfamily使其细胞周期延长。而Sinclair及其MITLeonard Guarente实验室发现，酵母菌中一种特殊的Sbtuins蛋白是W二种特定方式影响老化过 程，Sirtuins可协助调控细胞中的基因活性并修补DNA中的断裂。
[002引PhilippOberdoerffer,Sinclair实验室，贝Ij利用微数组平台于老鼠细胞中探测 酵母菌sirtuin基因并寻找哺乳类动物的sirtuin基因序列；而老鼠研究结果亦证实了在 脊椎动物上也有类似于酵母菌中的sirtuin基因。化erdoerffer则发现，Sirtuin在哺乳 类动物系统中的主要功能之一是监督基因表现的模式；所有基因都会出现在所有细胞中， 但于特定时间里，只有少数几个基因需要活化，若错误基因被活化则会导致细胞损伤进而 使其进入细胞调亡。
[0024] Sbtuins会将被抑制表现的基因去乙酷化，使其不受到环境因子破坏，并使受抑 制基因维持其关闭状态，保持细胞基因稳定；Sirtuins可协助保存染色质（C虹omatin)，将 基因与组蛋白（histone)共同收缩及包覆，并使其保持闲置状态；当DNA因紫外光或自由基 而受损时，Sirtuins会于受损处协助DNA修补机制；Sirtuins其保护功能可在基因造成永 久性伤害前，将基因与蛋白包覆住W达到保护的效果。若未受Sbtuins保护，组蛋白会开 始成松散状，被保存抑制的基因则会重新被启动，而使基因容易受外界干扰而损伤。
[0025] 当小鼠老化时，DNA受损速率会增加，此种损害会使基因表现失去管制，染色质不 受其控制旋开，此时Sbtuins则会帮助控管全基因组的失控；而在此失控中被活化的基 因，有许多是直接与老化显型有直接关联的基因。
[0026] 其他研究则发现，未受Sbtuins控管失控的小鼠基因，会持续不断地在老化的小 鼠中出现。化erdoerffer利用一只经过基因改造的淋己瘤小鼠动物模型，当给予小鼠额外 的sbtuin基因拷贝，或喂食小鼠sirtuin活化剂（activator)--白襲芦醇时，发现小鼠的 平均寿命会被延长24 %~46 %。
[0027] LeonardGuarente的研究则指出，透过新药物的使用，随着时间稳定Sbtuins的 重新分配，将会有新的方式来保护细胞避免老化。根据运种特定的机制，虽然DNA损伤会使 老化恶化，但起因并非DNA受损本身，而是基因缺乏调控所致；化erdoerffer研究亦指出， 此调控基因活性的过程，称为外遗传巧pigenetics，表遗传），不同于DM中的实质突变；而 透过对此原理的验证，发现能够W刺激Sbtuins的方式逆转老化。
[0028] 3.皮肤穿透加强剂（TransdermalPenetrationElnhancers,TPE〇
[0029] 新药研究需耗费很多金钱及时间，故给药系统的开发，越来越受重视。最常见的药 物服用方式，包括口服给药、皮下组织注射给药及经皮给药。口服给药是一种最常用的给 药方式，药物在经口服后，通过胃肠粘膜吸收进入血液，达到局部或全身的治疗作用。而口 服给药的缺点在于：药物经体内吸收慢而不规则，使得药物无法达到治疗作用；再者药物 到达血液前要先经过肝脏，使得药物的药效受到破坏，也对肝脏造成负担；有些药物则因肠 内无法吸收或具有刺激性而不能口服；而口服给药的最大缺点，在于药物会在体内造成副 作用，使得病患会有恶屯、、呕吐等身体上的不适应。另一种给药方式为皮下组织注射法，该 方法是将药物直接注入皮下，经皮下微血管吸收而输送到全身，其优点在于药物不会受到 胃液和肝脏影响，可W直接进入血管并流经身体各个部位，达到治疗目的；皮下组织注射法 与口服法相比，大大的提升了给药的速率，但对于长期依赖注射给药的病人来说，却需要长 期承受因注射所造成的疼痛负担。又另一种给药方式为经皮给药系统（TransdermalDrug Deliverysystem,TDDS)，于该系统中药物是通过皮肤来吸收的；给药后，药物会在预定时 间内，穿过皮肤角质层，并经微血管渗透吸收后，进入血液循环而产生作用，进而达到全身 治疗的目的（Saundersetal. , 1999)。
[0030] 经皮给药治疗系统具有的优点包括：生产容易、成本低廉、可W恒定速率进入体 内、可于血液中长时间维持稳定的浓度、减少给药频率、低毒副作用、避免肝脏的首过效应、 降低药物代谢、减少用药的个体差异、提高生体可用率及小剂量即可达到治疗的效果等优 点。另，经皮给药适用于年幼、老人或不易服药的病患；用药方便，发生问题时能立即移除， 停止给药。由于经皮给药具有上述的优点，此系统备受瞩目；目前经皮给药的开发研究，已 从局部向全身、祀向器官及控释机制发展，并已应用在临床上（Shinetal., 2005)。
[0031] 经皮给药系统最大的障碍就是皮肤的角质层，角质层（stratumc