使用薄荷醇、芳樟醇和/或冰素治疗或预防神经变性障碍的制作方法
【专利说明】使用薄荷醇、芳樟醇和/或冰素治疗或预防神经变性障碍
[0001]背景
[0002]概括而言，本申请涉及用于治疗或预防神经变性障碍的方法和组合物。更具体而言，本申请涉及包含薄荷醇、芳樟醇(Linalool)或冰素(Icilin)中至少一种的组合物，还涉及包括施用这类组合物的方法。
[0003]神经变性障碍特征在于神经元的结构和功能的进行性损失，最终导致神经元死亡。在许多疾病例如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈病中，神经变性过程是调节疾病过程的主要有害要素。
[0004]神经变性疾病的最大风险因素是衰老。这些疾病中许多是迟发的，意思是存在一些随着人变老而改变的因素。一个恒定的因素是:在每种疾病中，当疾病随年龄进展时，神经元逐步丧失功能。这类神经元功能的连续的严重的损失的进一步后果是认知能力的损失，如在不同形式的痴呆中所表现出的那样。因此，正常的认知功能可以被例如记忆、注意力或精神集中、语言和解决问题的能力的损失影响。尤其是在神经变性病症的晚期阶段，受侵害的人可能无法认清时间、地点和人。尽管经常可以在一定程度上治疗，但是神经变性障碍通常是由进展性的且不可治愈的原因导致的。
[0005]神经变性过程的主要原因之一是兴奋性中毒(excitotoxicity)，其是一种病理过程，经由该过程神经细胞通过神经递质例如谷氨酸的过度刺激而被损害和杀伤，还有其它一些原因，例如氧化应激水平增加、线粒体功能障碍、炎性改变、铁蓄积和蛋白质聚集。谷氨酸拮抗剂是常用的神经保护治疗。这些拮抗剂抑制谷氨酸与NMDA受体的结合，从而能避免Ca2+蓄积并因此能避免兴奋性中毒。然而，谷氨酸拮抗剂的使用存在巨大障碍，因为治疗干扰标准条件下谷氨酸的正常作用。在中枢神经系统(CNS)障碍中已经作为选项探索了大量谷氨酸拮抗剂，但发现许多都缺乏功效或具有不可忍受的副作用。
[0006]对预防和治疗神经变性障碍、特别是衰老人群的神经变性障碍存在清晰的持续的需求。
[0007]概述
[0008]本发明的发明人令人惊奇地、预料不到地发现，来自香料的几种活性化合物能抑制新皮质和杏仁核中的神经活动。这些化合物是薄荷醇和芳樟醇，它们是瞬时感受器电位M8 (transient receptor potential M8, TRPM8)通道激动剂。虽然冰素的结构与薄荷醇无关，但是本发明的发明人发现了与TRPM8离子通道合成超激动剂冰素相同的作用。
[0009]因此，在一个一般性的实施方案中，本申请提供了用于治疗神经变性障碍的方法。所述方法包括给具有神经变性障碍的个体施用包含治疗有效量的选自薄荷醇、芳樟醇、冰素及其组合的化合物的组合物。
[0010]在一个实施方案中，所述神经变性障碍选自阿尔茨海默病、其它痴呆、变性神经疾病、遗传性脑障碍、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、朊病毒病及其组合。
[0011 ] 在一个相关的实施方案中，所述组合物选自药剂、食物产品和食物产品补充剂。
[0012]在一个相关的实施方案中，所述组合物被定期施用至少I年。
[0013]在另一个实施方案中，提供了用于预防神经变性障碍的方法。所述方法包括对需要其的个体施用包含治疗有效量的选自薄荷醇、芳樟醇、冰素及其组合的化合物的组合物。
[0014]在一个相关的实施方案中，所述神经变性障碍选自阿尔茨海默病、其它痴呆、变性神经疾病、遗传性脑障碍、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、朊病毒病及其组入口 ο
[0015]在一个相关的实施方案中，所述个体是衰老的人。
[0016]在一个相关的实施方案中，所述个体是中老年人(elderly human)。
[0017]在一个相关的实施方案中，所述组合物被定期施用至少I年。所述组合物可以被每天施用。
[0018]在另一个实施方案中，提供了用于治疗或预防神经变性障碍的组合物。所述组合物包含治疗有效量的选自薄荷醇、芳樟醇、冰素及其组合的化合物。
[0019]在一个相关的实施方案中，所述组合物是药剂。
[0020]在一个相关的实施方案中，所述组合物是食物产品。所述食物产品可以包含选自蛋白质、碳水化合物、脂肪及其组合的组分。
[0021]在一个相关的实施方案中，所述组合物是食物产品补充剂。
[0022]本申请的一个优点是比谷氨酸拮抗剂更有效和/或更安全地预防或治疗神经变性障碍。
[0023]本申请的另一个优点是在不干扰标准条件下谷氨酸的正常作用的情况下预防或治疗神经变性障碍。
[0024]本申请的另一个优点是用能容易地且安全地用在食物产品中的化合物预防或治疗神经变性障碍。
[0025]本申请的另一个优点是通过靶向于神经元放电的突触前阶段来预防或治疗神经变性障碍。
[0026]本申请的另一个优点是通过靶向于神经元放电的突触前阶段、同时降低兴奋性中毒的可能性来预防或治疗神经变性障碍。
[0027]本申请的另一个优点是用能在香料中发现的天然存在的化合物预防或治疗神经变性障碍。
[0028]本申请的另一个优点是在具有可忍受的副作用或没有副作用的情况下预防或治疗神经变性障碍。
[0029]另外的特征和优点如本文所述，并且可以从下面的详细描述和附图中变得显而易见。
[0030]附图简要说明
[0031]图1显示了能用在本申请的组合物的实施方案中的化合物的化学结构。
[0032]图2显示了在不存在(对照)和存在芳樟醇、冰素或薄荷醇的情况下外侧杏仁核谷氨酸能神经元中(小鼠脑切片中)的全细胞电流钳记录图。
[0033]图3显示了在每个5min记录期间(洗脱1min)随着细胞外应用的gabazine的浓度增加外侧杏仁核谷氨酸能神经元中(小鼠脑切片中)的全细胞电流钳记录图。
[0034]图4显示了外侧杏仁核谷氨酸能神经元中(小鼠脑切片中)的全细胞电流钳记录图，其显示了增强的猝发(burst)细节。
[0035]图5显示了在每个5min记录期间(洗脱1min)随着细胞外应用的gabazine的浓度增加(同时在暴露于不同浓度的gabazine之前10分钟或在暴露于不同浓度的gabazine期间还细胞外应用250 μΜ薄荷醇)外侧杏仁核谷氨酸能神经元中(小鼠脑切片中)的全细胞电流钳记录图。
[0036]详细描述
[0037]除非另有说明，否则本文所表达的所有百分比均是以占组合物的总重的重量计的。当提及PH时，数值对应于用标准设备在25°C测定的pH。除非上下文清楚地有相反表示，否则本申请以及所附的权利要求书中所用的单数形式“一种”、“一个”和“该”、“所述”包括所指物的复数。本文所用的“约”应理解为是指数字周围范围的数。此外，本文的所有数值范围均应理解为包括该范围内的所有整数或分数。本文所公开的食品组合物可以缺少本文未具体公开的任意要素。因此，“包含”包括“基本上由……组成”和“由……组成”。
[0038]本文所用的“神经变性障碍”是以进行性神经系统功能障碍为特征的遗传性或散发性病症。这些障碍常常与神经系统的受侵害的中枢或外周结构萎缩相关。神经变性障碍的非限制性实例包括阿尔茨海默病和其它痴呆、变性神经疾病、遗传性脑疾病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化(ALS或Lou Gehrig病)、亨廷顿舞蹈病和朊病毒病。
[0039]“预防”包括降低神经变性障碍的风险和/或严重性。术语“治疗”、“处理”和“缓解”包括预防性或防止性处置(预防所靶向的病理学病症或障碍和/或减缓其发展)和治愈性、治疗性或疾病改善性处置，包括治愈、减缓、减轻诊断的病理学病症或障碍的症状和/或阻止其进展的治疗措施；以及治疗有感染疾病风险的或疑似已经感染了疾病的患者和患病或已经被诊断为患有疾病或医学病症的患者。该术语不必然表示对个体治疗至完全恢复。术语“治疗”和“处理”还指维持和/或促进未患病、但可能易于发生不健康情况的个体的健康。术语“治疗”、“处理”和“缓解”还旨在包括加强或增强一种或多种主要的预防性或治疗性措施。术语“治疗”、“处理”和“缓解”还旨在包括疾病或病症的膳食控制或者用于预防或防止疾病或病症的膳食控制。治疗可以是患者-或医生-相关的。
[0040]本文所用的“治疗有效量”是在个体中预防缺陷、治疗疾病或医学病症的量，或更概括地是减轻症状、控制疾病进展或给个体提供营养、生理或医学益处的量。
[0041]“动物”包括、但不限于哺乳动物，其包括、但不限于啮齿动物、水生动物、家养动物例如狗和猫、农场动物例如绵羊、猪、牛和马、以及人。如果使用“动物”、“哺乳动物”或其复数形式，则这些术语也适用于能显示出或在传代的情况下显示出效果的任意动物。本文所用的术语“患者”应理解为包括接受或预期接受治疗、如本文所定义的治疗的动物、尤其是哺乳动物、更尤其是人。尽管术语“个体”和“患者”在本文中通常用于指人，但是本申请并不限于此。因此，术语“个体”和“患者”是指具有能受益于所述治疗的医学病症或处于其风险中的任意动物、哺乳动物或人。
[0042]“衰老的”动物就其特定种属和/或种属内繁殖而言具有超过50%平均寿命。如果动物已经超过其来源国家中平均预期寿命的前三分之二、优选如果动物已经超过其来源国家中平均预期寿命的前四分之三、更优选如果动物已经超过其来源国家中平均预期寿命的前五分之四，则该动物被视为“中老年”。“中老年人”意指具有65岁或更大的实足年龄的人。
[0043]本文所用的“食物产品”和“食品组合物”应理解为包含任意数量的任选的另外的成分，包括常规食品添加剂，例如一种或多种蛋白质、碳水化合物、脂肪、酸化剂、增稠剂、缓冲剂或用于pH调节的物质、螯合剂、着色剂、乳化剂、赋形剂、矫味剂、矿物质、渗透压调节剂(osmotic agent)、药学上可接受的载体、防腐剂、稳定剂、糖、甜味剂、组织形成剂和/或维生素。所述任选的成分可以以任意适合的量添加。
[0044]如上文所述，本发明的发明人令人惊奇地、预料不到地发现，来自香料的几种活性化合物能抑制新皮质和杏仁核中的神经活动。这些化合物是薄荷醇和芳樟醇，其是瞬时感