α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂的应用
【专利说明】α 7烟碱型乙酿胆碱受体激动剂的应用
[0001] 本发明涉及α 7烟碱型乙酰胆碱受体(a 7 nAChR)激动剂的制药应用。
[0002] 疲劳是受试对象的以身体和/或精神虚弱为特征的一种长期状态,并且由病症引 起。
[0003] 所述身体虚弱是指肌肉在物理上暂时不能发挥最佳状态。还可以将其描述为肌肉 力竭、肌肉无力、肌肉疼痛或乏力,其涉及不能用肌肉发出根据个体的一般体能所预期的程 度的力量。中枢肌无力是全身的整体力竭,而外周肌无力是个别肌肉的力竭。
[0004] 精神虚弱是指暂时不能保持最佳的认知性能。其特征是缺乏动机和警觉度。在任 何认知活动过程中的发作都是渐进的,并且取决于个体的认知能力,而且还取决于其他因 素,例如睡眠剥夺和总体健康。精神虚弱自身可表现为瞌睡(觉醒状态减少),或表现为注 意力总体下降,并不一定包括瞌睡。注意力下降还被称为"自我损耗",可以将其描述为或多 或少的意识水平下降。这在执行要求持续保持注意力的工作(例如,驾驶车辆)时可能是 危险的。
[0005] 虽然受试对象中的相似的疲劳样状态可能是由工作、精神紧张、过刺激、刺激不 足、时差综合征、厌烦情绪和缺乏睡眠引起的;但这种疲劳样状态并不是由病症引起的,且 通常通过夜间的睡眠来得到逆转。
[0006] 疲劳可以是例如慢性疲劳综合征(CFS)。
[0007] 疲劳可以由任何以下病症引起:自身免疫病,例如多发性硬化症(MS)、乳糜泻和 脊椎关节病;传染病,例如HIV感染或传染性单核细胞增多症;血液病症,例如贫血和血色 素沉着症;癌症(在此情况下,所述疲劳也称作癌疲劳);药物滥用,包括酒精滥用;抑郁症 或包含抑郁情绪的其他精神病症;进食障碍(其能够因营养不足而产生疲劳);内分泌疾 病,例如糖尿病和甲状腺功能减退;纤维肌痛;海湾战争综合征;心脏病;肠易激综合征;先 天性代谢紊乱,例如果糖吸收不良;肝衰竭;白血病;淋巴瘤;莱姆病;神经障碍,例如,帕金 森病和脑震荡后综合征;身体创伤和引起疼痛的其他病况,例如关节炎;由肾病引起的尿 毒症;和卒中。
[0008] 疲劳还可以由病症间接地引起,例如,可以是用于治疗病症的可引起运动不耐受 的药物(例如锂盐、环丙沙星、受体阻滞剂)的副作用和癌症治疗(例如化疗和放疗) 的副作用。
[0009] 需要有效地靶向疲劳的新药物化合物。
[0010] 已发现某些a 7 nAChR激动剂可用于治疗(治疗性治疗或预防性治疗)、预防、改 善疲劳或延迟疲劳进展。
[0011] 因此,本发明的第一方面涉及a 7 nAChR激动剂在治疗、改善、预防疲劳或延迟疲 劳进展中的应用;
[0012] 其中,所述a 7 nAChR激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的(i)或(ii)中的化 合物
[0013] ⑴式⑴的化合物
[0014]
[0015] 其中,
[0016] 1^是 _ CH 2- ;L2是-CH 2-CH2_ ;且 1^3是 _ CH 2-或-CH(CH3)_ ;或者
[0017] 1^是 _ CH 2_CH2_ ;L2是-CH 2_ ;且 L3是-CH 2_CH2_ ;
[0018] L4是选自以下L4a或L4b的基团:
[0020] 其中,用星号标记的键连接至氮杂双环烷基部分;
[0021] &是甲基;
[0022] 父!是-0-或-NH-;
[0023] A2选自:
[0025] 其中,用星号标记的键连接至X1;
[0026] Ai是苯基、吲哚或1,3-二氢吲哚-2-酮,其可以取代有一个或多个R2,私各自独立 地为Q 6烷基、C i 6卤代烷基或卤素;
[0027] (ii)选自由以下化合物组成的组的化合物:
[0028] 4- (5-苯基-1,3, 4-噻二唑-2-基氧基)-1氮杂三环[3. 3. 1. I3'7]癸烷;
[0029] (4S) -4- (5-苯基-1,3, 4-噻二唑-2-基氧基)-1 氮杂三环[3. 3. L I3'7]癸烷;
[0030] 4-(6-(1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基氧基)-1氮杂三环[3·3· 1. I3'7]癸烷;
[0031] 4-(6-(1!1-吲哚-5-基)-吡啶-3-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13' 7]癸烷;
[0032] 4-(5-(1!1-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基)-1氮杂三环[3.3.1.13' 7]癸烷;
[0033] N-(l-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-1Η-吲唑-3-甲酰胺
[0034] N-((3R)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-1Η-吲唑-3-甲酰胺
[0035] N- ((3S) -1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
[0036] N-(l-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1Η-吲唑-3-甲酰胺;
[0037] N- ((3R) -1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酰 胺;
[0038] N- ((3S) -1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酰 胺;
[0039] N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰 胺;
[0040] (2S, 3R) -N- (2_ ((3_ P比啶基)甲基)-1-氣杂双环[2. 2. 2]辛_3_基)苯并咲 喃-2-甲酰胺;
[0041 ] N- (2- ((3_ P比啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛_3_基)_3, 5_二氣苯甲酰胺;
[0042] (2S, 3R) -N- (2_ ((3_ P比啶基)甲基)-1-氣杂双环[2. 2. 2]辛 _3_ 基)_3, 5_ 二氣 苯甲酰胺;
[0043] N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲 酰胺;
[0044] (2S, 3R) -N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-5-甲基噻 吩-2-甲酰胺;
[0045] N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻 吩-2-甲酰胺;
[0046] (2S, 3R) -N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)-5- (2-吡啶 基)噻吩-2-甲酰胺;
[0047] 7, 8, 9, 10-四氢-6, 10-亚甲基-6H-吡嗪并(2, 3-h) (3)苯并氮杂草;
[0048] 3-[1-(2,4-二甲氧基苯基)-甲-(E)-亚基]-3, 4, 5, 6-四氢[2, 3']二吡啶基;
[0049] N-甲基 _1-{5-[3' H-螺[4-氮杂双环[2. 2. 2]辛烷-2, 2' -呋喃并[2, 3-b]吡 啶]-5' -基]-2-噻吩基}甲胺;
[0050] 1甲基-1-{5-[(21?)-3'!1-螺[4-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-13] 吡啶]-5' -基]-2-噻吩基}甲胺;
[0051] 1甲基-1-{5-[(23)-3'!1-螺[4-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-13] 吡啶]-5' -基]-2-噻吩基}甲胺;
[0052] (R) -7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺;
[0053] 5-{5-[(内)-8-氮杂双环[3·2· 1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1Η-吲哚;
[0054] 5-{5-[(外)-8-氮杂双环[3.2. 1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1Η-吲哚;
[0055] 5-{5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1Η-吲 噪;
[0056] 5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1Η-吲 噪;
[0057] 4-{5-[(外)-8_甲基-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1Η-吲 噪;
[0058] 5-{6-[(外)-8-甲基-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基氧基]吡啶-3-基}-1Η-吲 噪;
[0059] (2' R)-螺-[1-氮杂双环[2. 2. 2]辛烷-3, 2 '(3' H)-呋喃并[2, 3-b]吡啶];
[0060] 1,4-二氮杂-双环[3. 2. 2]壬烷-4-甲酸4-溴-苯基酯;和
[0061] 5-{6-[l-氮杂双环[2· 2· 2]辛-3-基氧基]哒嗪-3-基}-1Η-吲哚。
[0062] 本发明的另一方面涉及一种治疗、改善、预防有治疗需要的受试对象的疲劳或延 迟有治疗需要的受试对象的疲劳进展的方法,所述方法包括向所述受试对象施用治疗有效 量的本发明的a7 nAChR激动剂。
[0063] 本发明的又一方面涉及本发明的a 7 nAChR激动剂在制备用于治疗、改善、预防疲 劳或延迟疲劳进展的药物中的应用。
[0064] 本发明的a 7 nAChR激动剂:
[0065] 本文所用的" a 7 nAChR激动剂"是在体内和体外与包含a 7 nAChR亚基的受体结 合并使该受体活化的化合物。活化可以用W02001/85727中公开的方法来测量,即,用稳定 表达a 7 nAChR的大鼠垂体细胞系进行的针对同聚体(homomeric) a 7 nAChR的功能亲和 力测定。作为读出结果,使用了与地棘蛙素相比的刺激受体后的钙流入量。本发明所述的 "本发明的a 7 nAChR激动剂"通常诱导由地棘蛙素激发的最大流入量的至少50%的钙流 入量,且EC5。值至少为1 μ M。
[0066] 在一个实施方式中,本发明的a 7 nAChR激动剂对包含烟碱型乙酰胆碱受体α 7 亚基的受体具有选择性,这是因为预期这样的激动剂对受治疗的受试对象引起的副作用比 非选择性激动剂的副作用更小。对包含烟碱型乙酰胆碱受体α7亚基的受体具有选择性的 激动剂对此类受体的功能性亲和力比对任何其他烟碱型乙酰胆碱受体的功能性亲和力都 高得多,例如,在EC5。值方面具有至少10倍、优选至少20倍、更优选至少50倍的亲和力差 异。为了评估本发明的a 7 nAChR激动剂对其他烟碱型乙酰胆碱受体的亲和力,可以使用 TO2001/85727中公开的方法,即,为了评估对人神经元α 4β 2 nAChR的亲和力,使用稳定 表达人α 4β 2亚型的人胚胎肾细胞系进行类似的功能测定;为了评估本发明的化合物对 "神经节亚型"和"肌肉型"的烟碱型乙酰胆碱受体的活性,用稳定表达人"神经节亚型"的 人胚胎肾细胞系或内源性表达人"肌肉型"烟碱型乙酰胆碱受体的细胞系进行类似的功能 测定。
[0067] 在过去15年间,大量的努力聚焦于开发选择性的a 7 nAChR激动剂,从而发现展 现出所述选择性活性的多种不同的化学型。这些努力总结在Horenstein等的综述(Mol Pharmacol, 2008, 74, 1496-1511)中,该综述描述了不少于9个不同的a 7 nAChR激动剂家 族,在其中多数家族中都发现了选择性激动剂。将该综述的图1所公开的所有化合物都通过 援引并入本文中。事实上,具有a 7 nAChR激动剂作用模式的若干种药物候选物都进入了临 床前试验或甚至临床试验(综述见Broad等,Drugs of the Future, 2007, 32 (2) ,161-170; Romanelli 等,Expert Opin Ther Patents, 2007, 17 (11) ,1365-1377)。此类化合物的实例 (同样属于多种多样的化学型)有 MEM3454、MEM63908、SSR180711、GTS21、EVP6124、ABT107 和TC-5619。其他的α7 nAChR激动剂及其作为药物的应用可