一种利可瑞特干乳剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种利可瑞特干乳剂及其制备方法，特别涉 及一种利可瑞特水包油型干乳剂及其的制备方法。
【背景技术】
[0002] 6- (4-氯苯基）-2, 2-二甲基-7-苯基-2, 3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁 酯，英文名Licopyrinobuter，通用名暂定利可瑞特，化学结构式为：
[0003]
[0004] 风湿关节炎（rheumatoidarthritisRA)是一种致残性较强的系统性自身免疫 性疾病，如不积极有效的治疗，一般在1至2年内将发生关节侵蚀性病变。目前，RA治疗为 两大类药物，非留体类抗炎镇痛药（NSAIDs)和改变病程抗风湿药（DMARDs)。NSAIDs主要 作用是减轻RA患者的关节疼痛、肿胀及改善关节功能，但其对胃肠道的严重不良反应限制 了它的使用。为克服上述缺陷，天津药物研究院研发了 6- (4-氯苯基）-2, 2-二甲基-7-苯 基-2, 3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯，它具有较强解热、镇痛、抗关节炎活性，且释 放一氧化氮保护胃肠道粘膜。不仅降低或消除了非留体抗炎药（NSAIDs)不良反应，而且具 有心肌保护作用，可修复心肌再灌注损伤。6-(4-氯苯基）-2, 2-二甲基-7-苯基-2, 3-二 氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的药理学研究试验结果表明，在4个抗炎模型中，具有显 著抗炎活性（ED300.008mmol/kg)。在小鼠口服该品5000mg/kg、比格狗口服该品lOOOmg/ kg急毒试验中，未见毒性反应。大鼠连续口服30天该品500mg/kg，比格狗连续口服20天 该品100mg/kg，未见与药物相关的毒性反应。给予该品120mg/kg致畸敏感期试验，未发现 胚胎发育毒性。在体内环境中，该品给药1小时后血清、胃粘膜N0量显著增加，3小时后N0 量继续增加。通过药理、药代及急、长毒性等初步试验研究，证明该化合物具有药物活性。
[0005] 因其独特的物理和化学性质，特别是其低溶解度不溶于水。因此，尽管活性药物经 微粉化处理后，制成片剂，因为药物的水不溶性，仍难于完全溶出，当以胶囊剂或片剂形式 口服给药时，利可瑞特是不容易溶解和分散的，因而不能在体内迅速吸收。这又易降低其生 物利用度。
[0006] 液体乳剂属于热力学不稳定体系，在储存过程中，液体乳剂易于发生分层，破裂， 转相等不稳定现象，导致油水两相分离，乳滴合并或乳剂类型的转变；同时与水介质混合在 一起的油由于微生物、外界环境中的光线、空气中的氧气及温度的作用易于变质。另外，液 体乳剂中由于大量的水分，通常需加入一定量的防腐剂（如苯甲酸钠、尼泊金酯）以防止微 生物的污染。防腐剂对人体的危害是众所周知的。
[0007] 本发明所要解决的技术问题是克服利可瑞特药物本身的缺陷，及其制成口服固体 制剂和液体乳剂存在的不稳定缺陷和普通口服固体制剂生物利用低的问题。提供一种可供 口服的干乳剂。因此，本领域迫切需要研制出固体状态的不含防腐剂的利可瑞特干乳剂，将 具有很好的临床意义和商业意义。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是提供一种利可瑞特干乳剂，其包含作为活性成分有效治疗剂量的 利可瑞特、油、乳化剂、水溶性聚合物、填充剂、矫味剂及甜味剂。
[0009] 本发明的另一目的是提供利可瑞特干乳剂的制备方法。
[0010] 本发明所述的干乳剂其呈固态的粉末状物或块状物。所述的干乳剂，其
[0011] 用水复溶后,所得乳浊液的乳滴算术平均径小于5000nm，优选为，1000~3000nm， 更优选为500~1500nm。
[0012] 本发明所述的干乳剂包含以下重量份组分：
[0013] a.利可瑞特 0· 01 ~10. 0 ;
[0014] b.利可瑞特与油的重量比1~200. 0 ;
[0015] c.乳化剂 4. 0 ~30. 0 ;
[0016] d.水溶性聚合物5. 0~50. 0 ;
[0017] e.填充剂 20. 0 ~50. 0 ;
[0018] 本发明提供了一种利可瑞特的干乳剂的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0019] (1)将利可瑞特原料溶解于油相；
[0020] (2)将乳化剂、水溶性聚合物、填充剂溶解于水，分散均匀；
[0021] (3)将（1)、⑵合并，涡旋，可以用在医药领域皆知的传统方法完成。例如，可以 用搅拌器，超声波振荡器，高压均质机乳化，得乳液，乳液呈水包油粒珠；
[0022] (4)液体乳的干燥，可以使用在医药领域皆知的常规的干燥方法如喷雾干燥，冷冻 干燥或旋转蒸发，喷雾干燥可以使用常规的流化床造粒机。所得利可瑞特干乳剂可进行分 包装。所述干乳剂为固体状态，在使用时需取干乳剂粉末或颗粒加入适量水介质再分散得 到乳液后饮用。
[0023] 根据本发明提供的制备方法，步骤（1)中所述利可瑞特为活性药物；所述油相包 括：中链油、大豆油、红花油、茶油、橄榄油、花生油、芝麻油、椰子油和玉米油。优选茶油、再 优选中链油。其中所述利可瑞特与油的重量比为1 :8至1 :200(w/w)，优选1 :8至1 :150(w/ w)，更优选 1 :8 至 1 :100 (w/w)，再优选 1 :8 至 1 :50 (w/w)。
[0024] 根据本发明提供的制备方法，步骤（2)中所述水溶性聚合物包括：聚乙烯吡咯烷 酮，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，聚乙二醇，水溶性聚丙烯酸共聚物（例如，Eudragit E或卡波姆），聚乙烯醇，或其混合物，优选聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基甲基纤维素，聚乙二醇 或其混合物。最优选水溶性聚合物羟丙基甲基纤维素。其中所述水溶性聚合物是干乳剂总 重量的5至50% (w/w)，优选10至40% (w/w)，在优选10至30% (w/w)。
[0025] 根据本发明提供的制备方法，步骤（2)中所述水溶性填充剂选自以下一种或两种 组合：白砂糖，蔗糖，甘露醇，山梨醇，木糖醇，海藻糖，麦芽糖醇，半乳糖醇，肌醇，糊精，环糊 精（例如，α-环糊精，β-环糊精，Y-环糊精，或羟丙基β-环糊精，特别地羟丙基β-环 糊精）和混合物。最好地，水溶性糖可以选择乳糖，甘露醇，蔗糖。优选乳糖。其中所述水 溶性填充剂是干乳剂总重量的20至50% (w/w)，优选25至40% (w/w)。
[0026] 根据本发明提供的制备方法，步骤（2)中所述乳化剂选自下列的一种或多种组合 聚乙二醇、聚山梨酯-80、卵磷脂、脑磷脂和大豆磷脂。优选聚山梨酯-80、聚乙二醇。优选 聚山梨酯-80,其中所述乳化剂是油重量的4至30% (w/w)，优选5至30% (w/w)，更优选5 至 20% (w/w)，再优选 6 至 15% (w/w)。
[0027] 根据本发明提供的制备方法，步骤（3)中所述乳化剂，所得乳浊液的乳滴算术平 均径小于5000nm，优选为，1000~3000nm，更优选为500~1500nm。
[0028] 根据本发明提供的制备方法，步骤（4)中所述乳化剂，所得乳浊液经旋转蒸发和/ 或喷雾干燥得干乳剂。所得利可瑞特干乳剂可进行分包装。所述干乳剂为固体状态，在使 用时需取干乳剂粉末或颗粒加入适量水介质再分散得到乳液后饮用。所得乳浊液的乳滴算 术平均径小于5000nm，优选为1000~3000nm，更优选为500~1500nm。
【附图说明】
[0029] 图1为本发明利可瑞特干乳剂工艺流程图。
【具体实施方式】
[0030] 下面结合【具体实施方式】对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐 明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
[0031] 实施例1
[0032] 本实施例中每份含有12. 5mg利可瑞特，以下列出40份利可瑞特干乳剂中主药与 各辅料用量。
[0033] 配方：
[0034]
[0035]
[0036] 制备方法
[0037] 1.将利可瑞特原料加入中链油中，搅拌溶解；
[0038] 2.将羟丙甲基纤维素（E5)加入100ml水中，搅拌溶解，加入蔗糖搅拌溶解，加入聚 乙二醇400、吐温-80搅拌均匀；
[0039] 3.将溶液1和溶液2混合20000rpm搅拌3分钟，再通过高压匀质机lOOObar循环 6次，制得乳液；
[0040] 4.将所得乳液喷雾干燥，得到粉末状干乳；加入橘子香精、阿斯巴甜、硬脂酸镁混 合均匀，分装得干乳剂。
[0041] 干乳剂复乳实验
[0042] 取本发明实施例1的干乳剂lg，投入100ml蒸馏水中，玻璃棒搅拌即可得到乳状 液。
[0043] 实施例2
[0044] 本实施例中每份含有25mg利可瑞特，以下列出40份利可瑞特干乳剂中主药与各 辅料用量。
[0045] 配方：
[0046]
[0047] 制备方法
[0048] 1.将利可瑞特原料加入中链油中，揽泮洛解；
[0049] 2.将羟丙甲基纤维素（E5)加入100ml水中，搅拌溶解，加入蔗糖搅拌溶解，加入聚 乙二醇400、吐温-80搅拌均匀；
[0050] 3.将溶液1和溶液2混合16000rpm搅拌3分钟，再通过高压匀质机lOOObar循环 6次，制得乳液；
[0051] 4.将所得乳液旋转蒸发干燥，得到松软块状干乳，轻压整理加入橘子香精、阿斯巴 甜、硬脂酸镁混合均匀，分装得干乳剂。
[0052] 干乳剂复乳实验
[0053] 取本发明实施例2的粉末lg，投入100ml蒸馏水中，玻璃棒搅拌即可得到乳状液。
[0054] 实施例3
[0055] 本实施例中每份含有50mg利可瑞特，以下列出40份利可瑞特干乳剂中主药与各 辅料用量。
[0056] 配方：
[0057]
[0058] 制备方法
[0059] 1.将利可瑞特原料加入中链油中，搅拌溶解；
[0060] 2.将羟丙甲基纤维素（E5)加入100ml水中，搅拌溶解，加入蔗糖搅拌溶解，加入聚 乙二醇400、吐温-80搅拌均匀；
[0061] 3.将溶液1和溶液2混合20000rpm搅拌3分钟，制得乳液；
[0062] 4.将所得乳液旋转蒸发干燥，得到松软块状干乳，轻压整理加入橘子香精、阿斯巴 甜、硬脂酸镁混合均匀，分装得干乳剂。
[0063] 干乳剂复乳实验
[0064] 取本发明实施例3的粉末1. 4g，投入100ml蒸馏水中，玻璃棒搅拌即可得到乳状 液。
[0065] 实施例4
[0066] 本实施例中每份含有12. 5mg利可瑞特，以下列出40份利可瑞特干乳剂中主药与 各辅料用量。
[0067] 配方
[0068]
[0069] 制备方法
[0070] 1.将利可瑞特原料加入茶油中，搅拌溶解；
[0071] 2.将羟丙甲基纤维素（E5)加入100ml水中，搅拌溶解，加入蔗糖搅拌溶解，加入聚 乙二醇400、吐温-80搅拌均匀；
[0072] 3.将溶液1和溶液2混合18000rpm搅拌3分钟，制得乳液；
[0073] 4.将所得乳液旋转蒸发干燥，得到松软块状干乳，轻压整理加入葡萄香精、乙酰氨 基磺酸钾、阿斯巴甜