一种伊卢多啉肠溶片及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，一种肠溶片及其制备方法，尤其是一种经过工艺研究、 验证的伊卢多啉肠溶片及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 伊卢多琳化学名称为4_(氛基幾基）_N_[ (1，1_二甲基乙氧基）幾基]_2,6_二 甲基-L-苯丙氨酸中文名称：4-(氨基羰基）-N-[(l，l-二甲基乙氧基）羰基]_2,6_二 甲基-L-苯丙氨酸，英文名称：（s)-2-(tert-butoxycarbonylaMino)-3-(4-carbaMoyl_2， 6-diMethylphenyl)propanoicacid。化学结构式为
[0003]
[0004] 2014年9月2日，Actavis公司宣布FDA已接受伊卢多啉肠溶片的新药上市申请， 用于治疗腹泻型肠易激综合征（IBS-D)，Actavis的伊卢多啉肠溶片已获得FDA的优先审批 权。
[0005] 肠易激综合征属胃肠道功能紊乱性疾病，发病多与胃肠道动力异常或内脏感觉高 敏感性有关。正常的肠道运动是沿着一个方向有节律的蠕动。如果肠道蠕动太慢或不蠕 动，肠道就会胀气，患者会出现腹胀，甚至容易便秘；如果有一段肠道痉挛，患者就会感觉腹 痛难受或腹部不适，甚至可摸到痉挛的肠道误以为是肿块，如果肠道蠕动太快，患者就会表 现腹鸣、排便次数增多、便质稀薄及肛门排气增多，国内关于治疗肠易激综合征属的药物较 多比如匹维溴铵、奥替溴铵、马来酸替加色罗片等。
[0006] 伊卢多啉与以上药物相比具有更好的效果和安全性，但是伊卢多啉是一种难溶物 质，其溶出度以及缓释效果难以达到理想的效果。
【发明内容】
：
[0007] 针对以上的不足，本发明人通过对辅料种类和工艺进行优化，提供一种稳定性好、 溶出度高、副作用小、制备工艺简单的伊卢多啉片剂。
[0008] 发明人对伊卢多啉的现有技术进行了分析，伊卢多啉是一种难溶物质，在水中的 溶解度很小，因此需要提高伊卢多啉溶出度，基于此，发明人想到了常用到的增溶剂混合压 片，结果发现伊卢多啉在交联聚维酮、倍他环糊精或者二者混合物中的溶出度有所提升，但 是释放度实验发现伊卢多啉在释放过程中，容易出现突释现象，造成胃部不适以及影响生 物利用度。
[0009]进一步的，发明人将伊卢多啉缓释剂中加入卵磷脂，卵磷脂与伊卢多啉混合后，可 与伊卢多啉形成包合物，药物释放的过程趋于平稳，而由于卵磷脂兼具水溶性及油溶性，可 加速已释放伊卢多啉的吸收，同时其脂溶性也减少了饮食对伊卢多啉吸引的影响，使得伊 卢多啉在饮食后服用吸收基本不受影响，在长期储存中有关物质的含量没有明显的增加， 适合长期储存。
[0010] 为了提高伊卢多啉在胃液中的稳定性，发明人至在伊卢多啉肠溶片的包衣中加入 了处方量的单硬脂酸甘油酯，单硬脂酸甘油酯进行的包衣保证伊卢多啉肠溶片稳定性，分 析原因为该类物质不具吸湿性，适合药物制剂中的长期储存。
[0011] 具体而言，本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
[0012] -种伊卢多啉肠溶片剂，所述的肠溶片剂由素片、隔离层和肠溶层组成，其中所述 的含药素片是将伊卢多啉、增溶剂、卵磷脂与药学上可接受的辅料组成，所述的隔离层由微 粉硅胶和羟丙基甲基纤维素组成；所述的肠溶层由聚乙二醇6000、十二烷基硫酸钠、单硬 脂酸甘油酯、EurdragitNE30D和滑石粉组成。
[0013] 优选地，如上所述的伊卢多啉肠溶片剂，其中所述的伊卢多啉、增溶剂、卵磷脂重 量用量比为 1 :(2-10) :(5-15)。
[0014] 进一步优选地，如上所述的伊卢多啉肠溶片剂，其中所述的伊卢多啉、增溶剂、卵 磷脂重量用量比为1 : (5. 5-7. 5) : (8-12)。
[0015] 再进一步优选地，如上所述的伊卢多啉肠溶片剂，其中所述的伊卢多啉、增溶剂、 卵磷脂重量用量比为1 :6 :10。
[0016] 再进一步优选地，如上所述的伊卢多啉肠溶片剂，其中所述的增溶剂包括交联聚 维酮、倍他环糊精、羟丙甲基纤维素的一种或者两种以上的混合物。
[0017] 本发明还提供了上述伊卢多啉肠溶片剂的制备工艺，该工艺方法包括如下步骤：
[0018] (1)将伊卢多啉、增溶剂混合；溶入95%的适量乙醇溶液中，充分混匀后加入适量 的卵磷脂，缓慢搅拌，50 °C干燥45min，得干颗粒，过80目筛；
[0019] (2)再与填充剂、崩解剂混匀，加入适量的粘合剂制软材，30目筛制粒，50°C干燥 45min，加入处方量润滑剂，混合均匀，压片；
[0020] (3)包裹隔离层：配制5%羟丙基甲基纤维素水溶液，称取处方量的微粉硅胶与羟 丙基甲基纤维素水溶液混合均匀后，备用；
[0021] (4)包裹肠溶层：称取处方量聚乙二醇6000和十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、 EurdragitNE30D和滑石粉配制溶于适量的50%乙醇中获得肠溶包衣液，备用；
[0022] (5)利用步骤⑶和（4)溶液对素片进行包衣，得到肠溶片。
[0023] 优选地，如上所述的伊卢多啉肠溶片剂的制备工艺，其中所述的填充剂选自山梨 醇、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉和甘露醇中的一种或两种以上的混合物；所述的润滑剂 选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸富马酸钠中的一种或几种，所述的粘合剂选自羟丙甲纤 维素、聚维酮K30、淀粉浆和羧甲基纤维素的水溶液的一种或二种的组合物。
[0024] 再进一步优选地，如上所述的伊卢多啉肠溶片剂的制备工艺，其中所述的润滑剂 为硬脂醇镁；所述的填充剂为，以重量比计算，微晶纤维素：山梨醇=3:1;所述的崩解剂选 自交联聚维酮；所述的润滑剂硬脂酸富马酸钠，所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素。
[0025]与现有技术相比，本发明涉及的伊卢多啉肠溶片剂及其制备工艺具有如下优点和 显著进步性：
[0026] (1)本发明成功地解决了伊卢多啉肠溶片制备及存储过程中的稳定性问题，溶出 度明显提升且没有突释现象。
[0027] (2)单硬脂酸甘油酯的加入显著提高了伊卢多啉的溶出度及其在胃液中的稳定 性；
[0028] (3)本发明最终制备的伊卢多啉肠溶片中不含碱性成分，减少了胃部不适等副作 用；
[0029] (4)制备工艺简单，不需要复杂的制剂设备，易于工业化大生产。 具体实施例
[0030] 实施例1
[0031] (1) 1000粒素片处方：
[0039] 1)将伊卢多啉、增溶剂混合；溶入95%的适量乙醇溶液中，充分混匀后加入适量 的卵磷脂，缓慢搅拌，50°C干燥45min，得干颗粒；
[0040] 2)再与填充剂、崩解剂混勾，加入适量的3%羟丙甲纤维素的50%乙醇溶液制软 材，30目筛制粒，50°C干燥45min，加入处方量润滑剂，混合均匀，压片；
[0041] 3)包裹隔离层：配制5%羟丙基甲基纤维素水溶液，称取处方量的微粉硅胶与羟 丙基甲基纤维素水溶液混合均匀后，备用；
[0042] 4)包裹肠溶层：称取处方量聚乙二醇6000和十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、 EurdragitNE30D和滑石粉配制溶于适量的50%乙醇中获得肠溶包衣液，备用；
[0043] 5)步骤2)