一种抗糖尿病的口服药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种抗糖尿病的口服药物组合物。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或 其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、 肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。
[0003] 通常存在两种糖尿病的公认形式。在1型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病（IDDM) 中，患者产生很少或没有胰岛素，调节葡萄糖应用的激素。在2型糖尿病或非胰岛素依赖性 糖尿病（NIDDM)中，在身体中仍然产生胰岛素。患有2型糖尿病的患者在主要胰岛素敏感性 组织（其为肌肉、肝脏和脂肪组织）中的刺激葡萄糖和脂质代谢中具有对胰岛素作用的耐 受性。这些患者通常具有普通水平的胰岛素，并可能具有高胰岛素血症（升高的血浆胰岛 素水平），因为它们通过分泌升高量的胰岛素补偿降低的胰岛素效果。胰岛素耐受性基本上 不会由降低数量的胰岛素受体导致而是由尚未完全理解的后胰岛素受体结合缺陷导致。该 缺少对胰岛素的响应能力导致不足够的摄取的胰岛素介导的活化、肌肉中葡萄糖的氧化和 储存、和脂肪组织中脂类分解和肝脏中葡萄糖产生和分泌的不充分的胰岛素介导的抑制。
[0004] 目前的糖尿病治疗药物，为维持治疗效果，多采用l〇〇mg活性物口服剂量，且需要 日均多次服用。由于活性物的副作用，对患者造成了其他健康伤害，同时，由于剂量的增大， 也使得药物成本上升，导致治疗成本的提高。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提出一种抗糖尿病的口服药物组合物，其通过两种不同类型活 性物的复配，在达到相同的治疗效果的前提下，将药物的活性物的使用量降低至少1/2。
[0006] 为达此目的，本发明采用以下技术方案：
[0007] -种抗糖尿病的口服药物组合物，其包括如下组分：
[0008] (l)10-20mg的 5-(3-羟基-7-丙氧基萘-2-基）-1，1-二氧代 _[1，2,5]噻二唑 烷-3-酮钾盐
[0009]
[0010] (2)20-30mg的（2S，3R)-3-((R)-3-(l-(2,5-双（三氟甲基）苄基）-氮杂环丁 烧_3_基）-2, 3-二氢苯并[b] [1，4]二氧杂环己二稀_6_基）_3_环丙基-2-甲基丙酸
[0011]
[0012] (3)200_300mg微晶纤维素，
[0013] (4) 10_25mg交联羧甲基纤维素钠，和
[0014] (5)l_8mg硬脂酸镁。
[0015] 所述5-(3-羟基-7-丙氧基萘-2-基）-1，1-二氧代-[1，2, 5]噻二唑烷-3-酮钾 盐与（2S，3R) _3_( (R) _3_ (1-(2,5-双（二氣甲基）苄基）-氮杂环丁烧_3_基）_2,3_二氢 苯并[b] [1，4]二氧杂环己二烯-6-基）-3-环丙基-2-甲基丙酸的比例小于1。
【具体实施方式】
[0016] 本发明通过下述实施例对本发明的药物组合物进行说明。
[0017] 实施例1
[0018]I. 5-(3-羟基-7-丙氧基萘-2-基）-1，1-二氧代-[1，2, 5]噻二唑烷-3-酮钾盐
[0019]
[0020] 步骤 1
[0021] 3-羟基-7-丙氧基萘-2-甲酸丙酯
[0022] 向 1. 6g(29. 6mmol)甲醇钠在DMA(30mL)中的混悬液中加入 3. 0g(14. 7mmol) 3， 7-二羟基萘-2-甲酸。将混合物于室温搅拌1小时，然后加入5. 05g(29. 7mmol)丙基碘，继 续搅拌48小时。将混合物倾入水中，用2NHC1酸化。用乙酸乙酯萃取混合物，用（3X)水 和盐水（IX)洗涤有机相。用硫酸钠干燥溶液，在减压下除去溶剂。残余油状物通过快速 色谱法用二氯甲烷进行纯化，洗脱出标题化合物，作为黄色油状物分离出。MS(M-1) :287。
[0023]步骤 2
[0024] 3-苄氧基-7-丙氧基萘-2-甲酸丙酯
[0025]向 1. 5g(5. 21mmol) 3-羟基-7-丙氧基萘-2-甲酸丙酯和 1. 08g(7. 81mmol)碳酸 钾在DMF(15mL)中的混合物中加入0. 98g(5. 73mmol)苄基溴。将混合物于室温搅拌48小 时，然后倾入水中。用乙酸乙酯萃取混合物，用水（3x)和盐水（lx)洗涤有机相。用硫酸钠 干燥溶液，在减压下除去溶剂。残余油状物通过快速色谱法使用二氯甲烷进行纯化，洗脱出 标题化合物，将其分离为黄色油状物。
[0026]步骤 3
[0027] 3-苄氧基-7-丙氧基萘-2-甲酸
[0028] 向680mg(1.8mmol)3-苄氧基-7-丙氧基萘-2-甲酸丙酯在Et0H(15mL)中的溶液 中加入2.OmL1.ONNaOH，然后将混合物于60°C搅拌3小时。在减压下除去溶剂，将残余固 体溶于水中。用MTBE洗涤溶液，用INHC1酸化水相。过滤所得沉淀，用水洗涤，在减压下 干燥，得到标题化合物，为白色固体，mpl25-128° .MS(M-l) :335。
[0029] 5-(3-羟基-7-丙氧基萘-2-基）-l，l-二氧代_[1，2, 5]噻二唑烷-3-酮钾盐
[0030] 按照已知的方法，由3-苄氧基-7-丙氧基萘-2-甲酸制得标题化合物， mp250-255° 。
[0031] ^-NMRCDMSO-de：δ7. 88 (s, 1H),7. 54 (d,J=9. 04Hz, 1H),7. 13 (s, 1H),7. 12 (d,J =2. 64Hz，1H)，6. 98(dd，J= 9. 04 和 2. 64Hz，1H)，4. 19(s，2H)，3. 98(t，2H)，1. 75(m，2H)， 1. 00 (t，3H).MS(M-1) :335.
[0032]II. (2S，3R)-3-((R)-3-(l-(2,5-双（三氟甲基）苄基）-氮杂环丁 烧_3_基）-2, 3-二氢苯并[b] [1，4]二氧杂环己二稀_6_基）_3_环丙基-2-甲基丙酸
[0033]
[0034] (2S，3R)-3-((R)-3-(l-((R)-l-(2,5-双（三氟甲基）苯基）乙基）氮杂环丁 烧_3_基）-2, 3-二氢苯并[b] [1，4]二氧杂环己二稀_6_基）_3_环丙基-2-甲基丙酸
[0035]
[0036] 步骤A:分几份向3-乙烯基氮杂环丁烷-1-甲酸酯（1.75g，9.6mm〇l)悬浮 在-Bu0H(37.OOmL)和H0(37.OOmL)中的搅拌溶液中添加AD-MIX-ALPHA(13. 4g, 9. 6mmol, SigmaAldrich)。在环境温度下搅拌该反应20h，然后用HO稀释，并用EtOAc萃取。用盐 水（lx)洗涤合并的有机萃取物，经MgSO干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过硅胶柱层析 法（ISC0体系，RediSep40g柱）使用0-100%EtOAc/己烷的梯度纯化所得残余物以提供 (S)-3-(l，2-二羟基乙基）氮杂环丁烷-1-甲酸酯。
[0037]
[0038] 步骤B:向（S)-3-(l，2-二羟基乙基）氮杂环丁烷-1-甲酸酯（1.9g，8.8mm〇l)在 CHCl(25mL)中的溶液中添加咪唑（0.6g，8.8mmol)和氯二苯基硅烷（2.2mL，8.8mmol)。在 环境温度下搅拌20分钟之后，通过过滤除去所得沉淀物并在真空下浓缩滤液。通过硅胶柱 层析法（ISC0体系，RediSep80g柱）使用0-65%EtOAC/己烷作为洗脱液的梯度纯化所得 残余物以提供（S)-3-(2-((二苯基甲硅烷基）氧基）-1-羟基乙基）氮杂环丁烷-1-甲酸 叔丁酯。
[0039]
[0040] 步骤C :在-50 °C下向⑶-3- (2- (( 二苯基甲娃烷基）氧基）_1_羟基-乙 基）氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯（〇. 39g，0. 9mmol)在CHC1 (5mL)中的溶液中添加 TEA(0. 18mL, 1. 3mmol)和MsCl (0· lmL, 1. 2mmol)。在20min之后，采用饱和NHC1水溶 液淬灭该反应并使其温热至室温。然后分离有机层，经MgSO干燥，过滤并浓缩以提供 (S)-3-(2-((二苯基甲硅烷基）氧基）-1-甲磺酰基乙基）氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，其 立即在下一步骤中使用。
[0041]
[0042] 步骤D:将（2S，3R) -3-环丙基-3- (3-羟基-4-碘苯基）-2-甲基丙酸甲酯（68mg， 0· 19mmol)，CsC0(122mg，0.3mmol)和（)-3-(2-((二苯基甲硅烷基）氧基）-1-甲磺酰基乙 基）氮杂环丁烧-1-甲酸叔丁酯（100mg，0. 19mmol)在DMF(2mL)中的搅拌溶液加热至65°C 持续12h。然后用H0洗涤该反应混合物，并用Et0Ac(3x50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有 机层，经MgSO干燥，过滤，并浓缩以提供粗产物，其通过ISC0(4g，0-20%EtOAc/己烷）纯 化以提供3_((R)_2_((叔丁基二苯基甲娃烷基）氧基）-l-(5_((lR, 2S)_1_环丙基_3_甲 氧基-2-甲基-3-氧代丙基）-2-碘苯氧基）乙基）氮杂环丁烷-1-甲酸酯。LC/MS:m/ e798. 92(M+H)+〇
[0043]
[0044] 步骤E:向3-((R)((叔丁基一苯基甲娃烷基）氧基）-1-(5-((1R, 2S)环 丙基-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基）-2-碘苯氧基）乙基）氮杂环丁烷-1-甲酸酯 (45mg, 0· 06mmol)在THF(6mL)中的溶液中逐滴加入TBAF(0.lmL, 0·lmmol, 1M在THF中）。 搅拌该反应30min，然后用饱和NHC1水溶液淬灭并倾倒入EtOAc和H0中。分离各层，并用盐 水洗涤合并的有机层，经MgSO干燥，过滤，并在真空下浓缩在硅胶上。通过柱层析法（ISC0 体系，RediSep24g柱）使