调整释放制剂的制作方法
【专利说明】调整释放制剂
【背景技术】
[0001] 药物AFQ056是代谢型谷氨酸受体5 (mGluR5)的亚型选择性、非竞争性拮抗剂。谷 氨酸是神经系统中的主要兴奋性神经递质并因而参与多种生理和病理生理功能。过多谷氨 酸能传递显示在运动障碍和精神病症中起作用且谷氨酸受体拮抗剂的药理学应用在这些 适应症中显示功效。
[0002] 六?0056的系统化学名称是（-)-(3&1?，43,7&1?)-八氢-4-羟基-4-[(3-甲基苯基） 乙炔基]-1H-吲哚-1羧酸甲酯，也称为（-)-(3aR，4S，7aR) -4-羟基-4m-甲苯基乙炔基-八 氢-吲哚-1-羧酸甲酯。AFQ056具有分子式C19H23N03和以下结构式：
[0003]
[0004] AFQ056药物是白色到接近白色的粉末，其几乎不溶于水，但溶于有机溶剂（分配 系数是LogP= 4. 7)。AFQ056是有3个不对称碳原子的手性分子且熔点为约115°C。已鉴 定一个单一多形体。
[0005] W0 03/047581描述AFQ056制备和其作为药物、特别是治疗包括帕金森病在内的 神经系统失调中的应用。帕金森病（PD)是影响约100-250病例/100, 000个体的退行性运 动障碍。用多巴胺前体左旋多巴治疗构成了ro治疗的支柱和金标准。与长期左旋多巴治 疗相关的一个主要问题是左旋多巴诱发性运动并发症如运动障碍（LID)的发展。
[0006] AFQ056先前被配制成硬胶囊并作为口服混悬剂用粉末，都具有速释（IR)性质。帕 金森病患者施用AFQ056的结果显示左旋多巴诱发性运动障碍减少，且没有诱导基本帕金 森运动症状的任何临床或统计上显著恶化。患者中观察到的最常见不良事件是神经系统和 精神系统器官类，包括头晕、运动障碍、恶心、疲劳和幻觉。结果还显示相当比例的患者在整 个研究中未达到和维持靶剂量，这可能是由于例如头晕的耐受性问题。用于这些研究的IR 制剂需要每日两次给药。
[0007] 调整释放（ModifiedRelease)制剂的优势是药物的血衆水平相较速释制剂较长。 调整释放制剂包含的药物通常多于速释剂型中施用的单一剂量。如果制剂释放药物的速度 快于预期控释速度（通常称为剂量倾卸），则存在过量风险，对患者有潜在严重后果。
[0008] 药物与酒精（乙醇）相互作用并引起药代动力学模式变化，可能出现额外的安全 性问题。口服制剂通常与常见饮料如水、碳酸饮料等一起服用，或偶尔与酒精（乙醇）饮料 一起服用。患者在摄入调整释放制剂后数小时饮用酒精饮料时，也需要防止剂量倾卸。当 患者由于药物固有副作用（如幻觉等）而想要滥用药物时，也需要防止剂量倾卸。
[0009]US2003/0118641涉及使用离子交换树脂的抗滥用缓释阿片类制剂。TO 2008/086804描述制备含聚乙二醇的药物组合物，其降低酒精诱发性剂量倾卸风险且降低 药物滥用风险。US2008/0085305涉及基于亲水胶的稳健缓释制剂，其用酒精服下时具有剂 量倾卸抗性。Roberts等（Int.JournalofPharmaceutics2007, 332, 31-37 页）描述乙醇 对含羟丙甲纤维素基质和阿司匹林的口服剂型的影响。就发明者知识所及，没有开发出考 虑AFQ056性质并同时消除共服用后酒精诱发性剂量倾卸风险的调整释放制剂。
[0010] 因此，需要安全的调整释放制剂，优选每日一次剂量，具有与耐受性、功效和依从 性相关的较低Cmax/AUC比，从而使更多患者能用临床有效剂量的AFQ056治疗。此外，需要 防止药物滥用的药物制剂，特别是涉及酒精饮料的同时摄入。
【发明内容】
[0011] 本发明提供含AFQ056的药物产品，其具有调整的药物释放性质。在本发 明的一个实施方式中，提供调整释放制剂，所述调整释放制剂包括游离碱形式的 (-)-(3aR，4S，7aR) -4-羟基-4m-甲苯基乙炔基-八氢-吲哚-1-羧酸甲酯和调整释放剂以 及一种或多种药学上可接受赋形剂，所述调整释放剂优选羟丙基甲基纤维素（也称为羟丙 甲纤维素）。
[0012] 在本发明的一个实施方式中，提供调整释放制剂，所述调整释放制剂包括游离碱 形式的（_) - (3aR，4S，7aR)-4-羟基-4m-甲苯基乙炔基-八氢-吲哚-1-羧酸甲酯作为活 性药物成分，以及调整释放剂，所述调整释放剂优选羟丙基甲基纤维素，从而所述活性药物 成分在超过6小时或超过7小时的阶段内以受控方式从制剂中释放，使得至少80%活性药 物成分在此阶段结束时已释放。
[0013] 使用本发明调整释放制剂形式的药物产品释放AFQ056的范围为：60分钟后约 14% -约20% ;180分钟后约51% -约61% ;240分钟后约67% -约77% ;360分钟后约 90% -约95% ;和420分钟后约95% -约99%。
[0014] 在本发明的另一个实施方式中，提供含游离碱形式（-)-(3aR，4S，7aR)-4-羟 基-4m-甲苯基乙炔基-八氢-吲哚-1-羧酸甲酯的调整释放制剂，其在含乙醇介质中显示 的释放速率与纯水介质中相似或降低。
[0015] 药物的粒度分布为xlO< 50μm、x50 < 100μm和x90 < 200μm。
[0016] 在本发明的一个实施方式中，本发明的药物产品是单一单位剂型，AFQ056存在的 量为约25mg-约250mg。在一个优选实施方式中，AFQ056存在的量为约50-约200mg，更优 选约75-约150mg，更优选约100mg。
[0017] 在另一个实施方式中，所述药物组合物包括包衣。
[0018] 在另一个实施方式中，提供单一单位剂型，包括约25mg-约250mgAFQ056、约 69mg-约135mg羟丙甲纤维素（2208型，特征是粘度为约80-约120cP(20°C水中2%))、约 20mg-约160mg乳糖一水合物、约3mg-约38mg羧基乙酸淀粉钠、约2mg-约4. 5mg硬脂酸镁 和约lmg-约2. 2mg胶态二氧化娃。
[0019] 在另一个实施方式中，所述药物产品是含单一单位剂型形式的 (-)-(3aR，4S，7aR)-4-羟基-4m-甲苯基乙炔基-八氢-吲哚-1-羧酸甲酯的药物组合物， 包括压入直径约8mm的圆形片的等于或少于lOOmg的AFQ056。在另一个实施方式中，所述 含AFQ056的药物产品使用单一单位剂型，包括压入直径约11mm的圆形片的大于lOOmg的 AFQ056。
[0020] 在本发明的另一个实施方式中，提供制造组合物的工艺，所述组合物包括AFQ056 且具有调整释放性质。所述工艺包括
[0021] (i)在高剪切造粒机中将AFQ056与填充剂、粘合剂和崩解剂混合
[0022] (ii)在混合下加入纯化水
[0023] (iii)在高剪切造粒机中捏合混合物
[0024] (iv)用筛分机使颗粒通过筛
[0025] (v)在流化床干燥器中干燥颗粒
[0026] (vi)将干颗粒与调整释放剂、填充剂和助流剂在扩散混合器中混合，然后连续筛 分并混合
[0027] (vii)将润滑剂过筛并加入来自步骤（vi)的混合物
[0028] (viii)在扩散混合器中最终混合来自步骤（vii)的混合物。
[0029] (ix)形成组合物。
[0030] 在本发明的另一个实施方式中，提供调整释放制剂在制造药物中的应用，所述药 物治疗以下疾病：帕金森病左旋多巴诱发性运动障碍、脆性X综合征（Martin-Bell综合 征）、脆性X综合征中的运动障碍、强迫症、孤独症、膀胱炎，所述药物治疗、防止或延迟以 下疾病发展：神经系统的急性、创伤性和慢性退行性过程，如帕金森病、老年性痴呆、阿尔茨 海默病、亨汀顿氏舞蹈症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症和多发性硬化，疾病如精神分裂症和焦 虑、抑郁、疼痛、发痒