一种尼群地平片剂的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种尼群地平片剂的制备方法，属于药物制剂技术领域。
【背景技术】
[0002] 尼群地平，系统化学命名为2,6- _甲基_4- (3-硝基苯基）-1，4- _氧_3, 5-批陡 二甲酸甲乙酯，为二氢吡啶类钙通道阻滞剂。具有显著而持久的降压及血管扩张作用，它对 血压和心率的影响与心痛定相似，并能降低心肌耗氧量，对缺血性心肌有保护作用。
[0003] 尼群地平具有多种晶型，由于同一药物的晶型不同可能会影响药物的溶出速度和 生物利用度，因此，选择利用药物的优势晶型并将其制备成合适的剂型，对于药物的有效利 用具有十分重要的意义。
[0004] 中国专利"尼群地平的一种优势晶型、其制法和其药物组合物与用 途"（CN101544596B)，系发明人在先申请的一件专利，在该专利中发明人发现了尼群地平 三种晶型之外的被命名为晶IV型的一种新晶型及晶IV型固态样品的制备方法，研究发现尼 群地平晶IV型较其他晶型具有给药后具有吸收迅速，最大血药浓度高，保持平台期时间长 等优势特性，是一种优势晶型。该专利的实施例4中还给出了尼群地平晶IV型组合药物片 剂的制备方法：将辅料与原料药混合均匀，加入适量的羧甲基纤维素钠溶液制成软料，过筛 制粒，湿粒烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀后压片得到片剂。但在实际的 生产过程中发现该片剂的制备方法还存以下的不足：（1)由于需要制软材，而晶型药物易 吸湿，在较高的湿度环境下，可能发生晶型的转变，导致制得的片剂中优势晶型的改变；(2) 湿粒烘干这一过程由于温度控制不当，也会导致片剂中优势晶型的改变。
【发明内容】
[0005] 针对现有技术中的不足，本发明的目的在于提供一种尼群地平片剂的制备方法。 采用粉末直接压片法，减少了辅料的组成，避免了水分和高温对晶型的影响，简化了制备工 艺，提商了生广效率。
[0006] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0007] -种尼群地平片剂的制备方法，包括以下步骤：
[0008] (1)按重量份称取尼群地平8-12份，纤维素乳糖45-55份，低取代羟丙基纤维素 (L-HPC) 10-14份，二氧化硅1. 2-1. 8份，硬脂酸镁0. 3-0. 5份；
[0009] (2)将纤维素乳糖、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅分别过100-140目筛4-6次，混 合，向混合粉末中按等量递加法加入尼群地平，混合均匀，过100-140目筛4-6次，再加入硬 脂酸镁，以25-30转/分钟的转速，混合20-30分钟，得到中间体粉末，控制中间体粉末的休 止角为21-23度；
[0010] (3)将中间体粉末进行压片，压片压力为75-85KN，单片压片时间为0· 5-ls，压片 直径为5. 5mm，充填深度为2. 5-3. 5mm，得到素片；
[0011] 步骤（1)、（2)、（3)在避光条件下操作。
[0012] 所述尼群地平为晶IV型尼群地平。
[0013] 优选的，步骤（1)中，按重量份称取尼群地平10份，纤维素乳糖50份，低取代羟丙 基纤维素（L-HPC) 12份，二氧化硅1. 5份，硬脂酸镁0. 4份。
[0014] 优选的，步骤（2)中，将纤维素乳糖、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅分别过120目 筛5次。
[0015] 优选的，步骤（3)中，压片的压力为80KN，充填深度为3mm。
[0016] 素片检验合格后按常规方法进行包衣，包装，即得成品。
[0017] 为确保药物固体制剂中多晶型物为有效晶型，就必须掌握药物晶型的转变规律并 加以控制，例如考虑处方中各成分以及粘合剂或溶剂和制剂过程对药物多晶型转变的影响 等。晶型转变可分为互变性变化（即可逆性变化）和单变性变化（即不可逆性变化，一般 为从亚稳定型转变到稳定型）。在药品生产和贮存时，可能产生晶型转变的因素有：
[0018] 温度：药物经干燥或灭菌等工艺进行干热处理时，要观察该温度范围内有无晶型 转变。药物的这种转变是在特定的温度下进行的，在该温度下，原子可以具有足以越过阻抗 转变的能阈的热能，从而发生晶型转变。干燥使许多伪多晶型物失去结晶水或溶剂分子，通 常情况下，无水物的溶出度和溶出速率比含水物大，因此药效也有差异。
[0019] 熔融物冷却时，也可能产生多晶型和晶型转变，且其类型因冷却温度不同而异。例 如，无味氯霉菌素有两种晶型A型和B型，无效的A晶型经过熔融（87°C~89°C )和快速冷 却，可转变为有效的B型。
[0020] 粉碎和研磨：药物在粉碎或研磨过程中，将机械能转变为热能，常使其晶型由稳 定型转变为非晶型或亚稳定型，从而达到药物细粉比表面积增大进而使其溶出度增大的目 的。
[0021] 不同的结晶条件或重结晶：不同的溶剂品种和用量、采用不同的混合溶剂及不同 浓度、结晶时间、冷却方式和冷却温度等不同的结晶条件，都能影响药物产生不同的多晶型 或不同比例的混晶。法莫替丁、吲哚美辛、吲哚拉辛等药物，在不同的结晶条件下均能产生 物理性能或化学性质不同的多晶型，所以要试验不同条件以便得到有效晶型。
[0022] 压力：片剂在压片过程中，物料由于受压缩会产生热量，使药物多晶型的能量发生 变化，引起晶型的转变。这种转变可能使药物的有效晶型增多，也可能使其无效晶型的含量 增加，不同晶型会在不同压力下达到平衡。另外，在不同的压力条件下，由于不同部位受力 不匀，使不同部位的晶型转变程度也不同。所以，在工艺优化时，应以保证药物有效多晶型 为主要研究对象。
[0023] 湿度：有些多晶型药物极易吸湿，在较高的湿度环境下，可能发生晶型的转变，如 盐酸金霉素有α、β两种晶型，β晶型由于溶解度较大，因此生物利用度较高，但是随着 贮存时间的延长，β晶型会逐渐转变为溶解度低的α晶型，这种转变就与湿度有强相关关 系。湿度会影响某些药物的晶型转变速度和程度，所以，在药物贮存和生产过程中，控制湿 度非常重要。
[0024] 因此，在药品的生产和贮存过程中，应控制与上述有关的工艺和贮存条件，以避免 产生不良的多晶型药物。
[0025] 本发明具有如下有益效果：
[0026] (1)本发明采用粉末直接压片法进行晶IV型尼群地平片剂的制备，与湿法制粒法 相比，无需高温干燥，无需制软材，避免了温度和湿度因素对药物晶型的影响，较好的保持 了药物的优势晶型。
[0027] (2)本发明的制备方法通过对原辅料的多次过筛，有效的控制了原辅料的粒度均 匀性，使制备的片剂片重和含量准确，片重差异小，不会产生裂片、松片、边角毛缺的现象。
[0028] (3)本发明的制备方法通过精确控制压片压力和压片时间，有效避免了压片过程 中，物料由于受压缩产生的热量对药物晶型的改变。
[0029] (4)本发明的制备方法得到的的晶IV型尼群地平片剂，质量稳定性好、溶出度高。
[0030] (5)本发明制备工艺简单，提高了生产效率，降低了生产成本，与现有的普通制粒 压片法相比具有非常大的优越性，适于进行工业化生产。
【附图说明】
[0031] 图1为空白辅料粉末X射线衍射分析图；
[0032] 图2为压片前中间体粉末X射线衍射分析图；
[0033] 图3为压片后粉末X射线衍射分析图。
【具体实施方式】
[0034] 结合实施例对本发明作进一步的说明，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本 发明，并不对其内容进行限定。
[0035] 实施例中所用的原料来源如下：
[0036] 晶IV型尼群地平：采用中国专利"尼群地平的一种优势晶型、其制法和其药物组合 物与用途"（CN101544596B)实施例1中，尼群地平晶IV型样品的制备方法1 :先使用晶I型 固体样品作为制备原料，采用物理力学晶格破坏和分子重排转晶方法获得尼群地平晶IV型 固体物质。
[0037] 纤维素乳糖：市售产品，购自广州市天润药业有限公司（德国