一种肌苷及其组合物注射液的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明是属于药品的制剂技术领域，涉及一种肌苷及其组合物注射液的制备。
【背景技术】
[0002] 肌苷。化学名称：9-D_核糖次黄嘌呤，分子式：C1(]H12N 405，分子量：268. 23,化学结 构式：
肌苷为次腺嘌呤核苷类化合物，是人体的正常成分，为腺嘌呤的前体，能直接透过细胞 膜进入体细胞，参与体内核酸代谢、能量代谢和蛋白质的合成。
[0003] 肌苷能活化丙酮酸氧化酶系，提高辅酶A的活性，活化肝功能，并使处于低能缺氧 状态下的组织细胞继续进行代谢，有助于受损肝细胞功能的恢复。并参与人体能量代谢与 蛋白质合成。
[0004] 肌苷能提高ATP水平并可转变为各种核苷酸。可刺激体内产生抗体，还可提高肠 道对铁的吸收，活化肝功能，加速肝细胞的修复。有增强白细胞增生的作用。
[0005] 在医用上肌苷氯化钠注射液作为辅酶类药，具有改善机体代谢的作用。用于各种 原因所致的白细胞减少和血小板减少、心力衰竭、心绞痛、肝炎等的辅助治疗。也可用于视 神经萎缩、中心性视网膜炎的辅助治疗。
[0006] 肌苷氯化钠注射液尽管目前已列入《中国药典》2010版，但是常发现个别批次产品 在有效期内还存在色泽变黄的氧化现象，这种不确定性的质量问题不仅已经给生产企业造 成很大的损失；而且很有可能给临床的患者造成用药的安全。根据该产品的主要成分肌苷 的类生化品特点，通过长期的试验和分析，用合适的原料配方解决了这种质量问题。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于：提供一种肌苷注射液及其制备方法，避免了色泽变黄，氧化现 象。
[0008] 本发明的目的是这样实现的，所述的一种肌苷注射液组合物，是由原料肌苷、 氯化钠和辅料甘氨酸、注射用水组成，l〇〇ml组合物中含0. 6wt%肌苷、0. 9wt%氯化钠和 0· 15wt%-0. 25wt% 甘氨酸。
[0009] 本发明所述的肌苷注射液组合物的制备方法，包括如下步骤： 1)准确称取以100万ml注射用水为单位的各配方量的原辅料：肌苷6kg、氯化钠9 kg、 甘氨酸 1. 5-2. 5 kg ; 2) 取药用活性炭0. 1 kg用注射用水调成糊状，备用； 3) 在浓配罐中注入50万ml注射用水，投入肌苷、氯化钠、甘氨酸原料搅拌溶解， 用10wt%氢氧化钠溶液调节pH至6. 5-7. 0,加入步骤2)调好的湿药用的活性炭加热至 95°C -98°C保温15分钟； 4) 配制结束后，药液进行回流过滤，浓药过滤采用孔径不大于15 μm的钛烧结棒脱炭； 5) 在回流口用小烧杯收集药液观察是否漏炭，确定无漏炭后，稀配准备药液过滤； 6) 当药液滤完时，及时注入注射用水，用不少于20万ml的注射用水洗净过滤器内的 药液； 7) 保持加热至95°C -98°C保温15分钟；循环过滤5分钟后在取样口用小烧杯收集药 液观察是否漏炭，确定无漏炭后，进行药液过滤；通过相应阀门控制过滤压力彡〇. 3MPa ; 8) 药液滤完后加入30万ml注射用水进行药液定容至相应刻度； 9) 定容结束后，开启搅拌机搅拌并回流；搅拌回流15分钟后取样化验含量、PH值检查； 当含量、PH值合格后，将药液从稀配打到高位槽再从高位槽至稀配循环回流5分钟； 10) 稀配药液经二级过滤后供灌装使用，即得本发明的肌苷注射液组合物。
[0010] 本发明的目的是这样实现的，所述的一种肌苷注射液组合物，是由原料聚明胶肽、 肌苷、甘氨酸、氯化钠、注射用水组成，l〇〇ml组合物注射液中，以含氮量计含0. 64wt%的聚 明胶肽，3wt%-0. 5wt% 肌苷，(λ 2wt% 氯化钠和(λ 15wt%-0. 25wt% 甘氨酸。
[0011] 本发明所述的肌苷注射液组合物的制备方法，包括如下步骤： 1) 准确称取以100万ml注射用水为单位的各配方量的原辅料：聚明胶肽0. 64wt% (以 含氮量计）、肌苷 3wt%-0. 5wt%、氯化钠 0· 2wt%、甘氨酸 0· 15wt%-0. 25wt% ; 2) 用注射用水把适量活性炭调成糊状，备用； 3) 在另备的反应罐中加注射用水适量，投入42. 8kg的明胶，搅拌使明胶完全溶解； 4) 密闭步骤4)的反应罐，加热至120°C -125Γ，保温2小时进行裂解； 5) 裂解完成后，打开冷却水，将裂解液冷却至60°C -70°C时，用10wt%氢氧化钠调节pH 值至7. 0,然后投入0. 428kg的丁二酸酐进行交联，温度保持在30±2°C，时间3小时； 6) 交联结束后，投入7. 0kg的氯化钠、0. 2 kg氯化钾、0.16kg氯化钙，用10wt%氢氧化 钠将药液pH调节至7. 0 ; 7) 在步骤7)获得的药液中加入适量步骤2)所配置的活性炭，搅拌均匀，将药液升温至 80°C -90°C，保温1小时； 8) 用10 μ m砂棒过滤，控制压力彡0. 3MPa，获得聚明胶肽溶液； 9) 在浓配罐中注入适量注射用水，加入配方量肌苷、氯化钠、甘氨酸搅拌溶解，进行反 洗后形成药液，让药液从反洗管路回到浓配罐，用l〇wt%氢氧化钠溶液调节pH至6. 5-7. 0， 加入调好的适量的步骤2)的湿活性炭，加热至95°C -98°C保温15分钟，然后采用孔径 不大于15μπι的钛烧结棒脱炭进行循环过滤，用ΙΟμπι砂棒过滤获得过滤液，控制压力 彡 0· 3MPa ; 10) 将步骤9)获得的滤好的滤液加入上述步骤8)获得的聚明胶肽溶液中； 11) 加入注射用水至配方定容量，搅拌均匀； 12) 经微孔滤芯0. 45 μ m和0. 22 μ m过滤至高位槽，经检查至可见异物合格后供灌装； 即得注射液组合物。
[0012] 具体地说，本发明提供了这种肌苷注射液，其主要成分为：肌苷、氯化钠、甘氨酸。
[0013] 本发明选取的肌苷注射液，含0. 6%肌苷、0. 9%氯化钠、0. 15%_0. 25%甘氨酸。
[0014] 本发明优选的肌苷注射液，含0. 6%肌苷、0. 9%氯化钠、0. 2%甘氨酸。
[0015] 本发明的肌苷注射液中的氯化钠作为等渗调节剂、甘氨酸作为助溶剂和抗氧化 剂。
[0016] 本发明提供了上述肌苷注射液的制备方法，包括：准确称取以100万ml注射用水 为单位的各配方量的原辅料：肌苷6kg、氯化钠 9 kg、甘氨酸1. 5-2. 5 kg。
[0017] (1)取药用活性炭0. 1 kg用注射用水调成糊状。
[0018] (2)在浓配罐中注入50万ml注射用水，投入肌苷、氯化钠、甘氨酸原料搅拌溶解， 用10%氢氧化钠溶液调节pH至6. 5-7. 0,加入调好的湿药用活性炭加热至95°C以上保温15 分钟。
[0019] (3)配制结束后，药液进行回流过滤，浓药过滤采用孔径不大于15 μπι的钛烧结棒 脱炭。
[0020] (4)在回流口用小烧杯收集药液观察是否漏炭，确定无漏炭后，稀配准备药液过 滤。
[0021] (5)当药液滤完时，及时注入注射用水，用不少于20万ml的注射用水洗净过滤器 内的药液。
[0022] (6)保持加热至95°C以上保温15分钟；循环过滤5分钟后在取样口用小烧杯收集 药液观察是否漏炭，确定无漏炭后，进行药液过滤；通过相应阀门控制过滤压力< 〇. 3MPa。
[0023] (7)药液滤完后根据指令量加入30万ml注射用水进行药液定容至相应刻度。
[0024] (8)定容结束后，开启搅拌机搅拌并回流。搅拌回流15分钟后取样化验含量、PH值 检查；当含量、PH值合格后，将药液从稀配打到高位槽再从高位槽至稀配循环回流5分钟。
[0025] ( 9 )稀配药液经二级过滤后供灌装使用. 经过常规的灌装灭菌既得每瓶l〇〇ml的玻瓶、塑瓶或软袋装的肌苷氯化钠注射液产 品。
[0026] 依据《中国药典》2010年版标准检验项目与标准规定如下表1 :
本发明的另一目的在于：提供一种在以聚明胶肽、肌苷、甘氨酸、氯化钠组成的肌苷注 射液组合物及其制备方法，其主要成分为：聚明胶肽、肌苷、氯化钠、甘氨酸。
[0027] 本发明选取的这种组合物注射液，含0. 64% (以含氮量计)聚明胶肽、0. 3%-0. 5%肌 苷、0. 2%氯化钠、0. 15%-0. 25%甘氨酸。
[0028] 本发明优选的这种组合物注射液，含0. 64% (以含氮量计）聚明胶肽、0. 45%肌苷、 0. 2%氯化钠、0. 2%甘氨酸。
[0029] 本发明的这种组合物注射液中的聚明胶肽、肌苷为主要活性成分，氯化钠作为等 渗调节剂、甘氨酸作为助溶剂和抗氧化剂。
[0030] 本发明提供了上述组合物注射液的制备方法，包括：准确称取以100万ml注射用 水为单位的各配方量的原辅料：聚明胶肽（明胶42. 8kg、丁二酸酐0. 428kg、氯化钠7. 0kg、 氯化钾0. 2 kg、氯化|丐0. 16kg等水解)、肌苷3-5kg、氯化钠2 kg、甘氨酸1. 5-2. 5 kg。 [0031 ] (1)准确称取各配方量的原辅料。
[0032] (2)用注射用水把适量活性炭调成糊状。
[0033] (3)在反应罐中加注射用水适量，投入配方量的明胶，搅拌使明胶完全溶解。
[0034] (4)密闭反应罐，药液加热至120°C _125°C，保温2小时进行裂解。
[0035] (5)裂解完成后，打开冷却水，将药液冷却至60°C _70°C时，用10%氢氧化钠调节 pH值至7. 0。投入配方量的丁二酸酐进行交联，温度保持在30±2°C，时间3小时。
[0036] (6)交联结束后，投入配方量的氯化钠、氯化钾、氯化钙，用10%氢氧化钠将药液pH 调节至7. 0。
[0037] (7)投入活性炭，搅拌均匀，将药液升温至80°C -90°C，保温1小时。
[0038] (8)用10 μ m砂棒过滤，控制压力彡0· 3MPa。
[0039] (9)在浓配罐中注入适量注射用水，加入配方量肌苷、氯化钠、甘氨酸搅拌溶解，让 药液从反洗管路回到浓配罐，用10%氢氧化钠溶液调节pH至6. 5-7. 0,加入调好的配方量湿 活性炭，加热至95°C以上保温15分钟，后采用孔径不大于15 μ m的钛烧结棒脱炭进行循环 过滤。同样用10 ym砂棒过滤，控制压力< 3MPa。
[0040] (10)将滤好的（9)加入上述经水解而得到的聚明胶肽