一种硫糖铝自乳化微囊及制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种抗消化性溃疡药硫糖铝的新剂型，具体是一种硫糖铝自乳化微囊及制 备方法。
【背景技术】
[0002] 硫糖错（Sucralfate)是一种有效的抗消化性溃疡药，具有保护溃疡面，促进溃疡 愈合的作用。硫糖铝在酸性环境下能解离出硫酸蔗糖复合离子，复合离子聚合成不溶性的 带负电荷的胶体，能与溃疡面带正电荷的蛋白质渗出物相结合，形成一层保护膜覆盖于溃 疡面，促进溃疡愈合。还具有吸附胃蛋白酶和胆汁酸作用；促进内源性前列腺素的合成以及 吸附表皮生长因子，使之在溃疡处浓集利于粘膜再生。
[0003] 硫糖铝难溶于水，口服给药生物利用度较低，近年己经开发出多种提高口服给药 生物利用度的方法，如包合技术、固体分散、乳剂、纳米粒、自乳化技术等。自乳化技术是如 今发展较快的一种新型给药技术，它优于上述几种其他技术，然而，自乳化制剂通常是油状 液体，成型制剂一般是软胶囊，自乳化组合物成分经常渗入胶囊壳中，导致自乳化制剂成分 析出，或者使制剂稳定性下降。自乳化剂型还有自乳化微球和微丸以及自乳化片剂。自乳化 微球采用高分子材料聚合制备，口服存在安全性隐患。微丸、片剂采用一些固体辅料吸附， 转变成固体，但由于自乳化组合物是裸露的，仍然存在稳定性问题。
[0004] 已上市的硫糖铝的药物制剂有普通片剂、硬胶囊、颗粒、咀嚼片等，这些剂型使用 的辅料种类及数量较多，一般要用到填充剂、润滑剂、崩解剂、劲合剂、矫味剂等。越来越多 的研究表明辅料本身的毒副作用、辅料与主药的配伍禁忌、辅料中的杂质等等都会对药品 的安全性产生影响。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的旨在克服现有硫糖铝药物剂型种类偏少，现有使用辅料偏多，容易 对于药品的安全性产生不良影响，微丸、片剂等剂型稳定性差等问题，提供一种硫糖铝自乳 化微囊及制备方法的技术方案。
[0006] 本发明的技术方案：一种硫糖铝自乳化微囊，其特征在于，由以下质量份的原料 按以下比例组成：硫糖铝：脂质：表面活性剂：壁材=1~20 :5~30 :5~30 :30~90 ;所 述的硫糖铝自乳化微囊为固体粉末或颗粒，其囊芯为硫糖铝自乳化组合物，囊心被壁材包 裹，遇到水形成微乳；微囊直径为3-8 μ m，85%以上颗粒的直径小于8 μ m，平均颗粒直径为 3. 7 μ m〇
[0007] 由以下质量份的原料按以下优选比例组成：硫糖铝：脂质：表面活性剂：壁材 =5 ~15 :10 ~30 :15 ~30 :50 ~80〇
[0008] 所述的脂质为柠檬油、橙油、陈皮油、薄荷油、茴香油、中链油、油酸乙酯或丙二醇 二辛酸酯二癸酸酯M840中的至少一种。
[0009] 所述的表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油EL35,聚氧乙烯蓖麻油EL40,聚氧乙烯氢化 蓖麻油RH40或吐温80中的至少一种。
[0010] 所述的壁材为用于口服液体用的速溶型壁材或用于口服固体的延迟释放型壁材； 所述的速溶型壁材为：蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、甘露糖、海藻糖、麦芽糖中的至少一种；所 述延迟释放型壁材为：明胶、卡拉胶、黄原胶、酪蛋白酸钠或羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、甲 基纤维素中的至少一种。
[0011] -种硫糖铝自乳化微囊及制备方法，采用喷雾干燥法的具体步骤如下： (1) 按权利要求1备原料硫糖铝、脂质、表面活性剂及壁材； (2) 将硫糖铝与脂质加入容器，加热至55°C，搅拌使硫糖铝充分溶解； (3) 容器中加入表面活性剂，搅拌均匀，加入5~20倍质量的水，搅拌均匀为自乳化 液； (4 )自乳化液中加入壁材，搅拌至溶解； (5 )喷雾干燥，得到硫糖铝自乳化微囊。
[0012] -种硫糖铝自乳化微囊及制备方法，采用喷雾凝聚法的具体步骤如下： (1) 按权利要求1备原料硫糖铝、脂质、表面活性剂及壁材； (2) 将硫糖铝与脂质加入容器，加热至55°C，搅拌使硫糖铝充分溶解； (3) 容器中加入表面活性剂，搅拌均匀，加入5~20倍质量的水，搅拌均匀为自乳化 液； (4) 加入延迟释放型壁材，搅拌为均匀溶液； (5) 向冷冻的乙醇溶液喷雾； (6 )过滤收集沉淀物，洗涤干燥，得到硫糖铝自乳化微囊。
[0013] 本发明改进了现有硫糖铝药物剂型，针对该剂型提供了制备的方法。本发明的方 法是利用油相和表面活性剂，在水中自发形成水包油微滴，在连续相水相中加入可成膜的 水溶性材料，最后蒸发溶剂或通过一定方法使膜材凝聚，得到微囊型自乳化固体制剂。
[0014] 本发明的囊心是液体或可加热融化的晶体，由于自乳化制剂形成自乳化的前提是 在一定的温度下，以一种均一液体存在，或者是药物溶解在油相中，或者是与其他成分形成 共融物，本发明的微囊采用这种囊心，其囊心自乳化组合物或者自乳化微囊遇水或胃液后， 都可以快速或可控自乳化，符合自乳化的条件。
[0015] 本发明的药物成分硫糖铝在55°C以下很容易结晶，而一些文献或专利曾报道硫糖 铝自乳化制剂可以形成晶体共融物，如同一些植物挥发油橙油、薄荷油以及本发明的柠檬 油等形成共融物，在低温情况下硫糖铝会析晶，如果没有在升温至硫糖铝融化之前接触水 分，将导致自乳化不完全，影响吸收。本发明的微囊结构，利用致密的保护壁材，微囊处方中 含有油相和表面活性剂，在水中可自发形成水包油微滴使膜材凝聚，形成具有微囊或纳米 囊结构的自乳化制剂，这不同于一般自乳化液体靠吸附形成的固体制剂。
[0016] 本发明的自乳化微囊的壁材可以根据用途不同分为两类：一类为口服液体制剂 添加用途的制剂，一类为胶囊等直接服用固体制剂。用途为口服液体添加的微囊壁材选用 水溶性能好的材料，这种自乳化微囊可以通过配制前加热方法使药物晶体融化或溶解；用 途为胶囊等直接服用固体制剂的微囊，壁材选用延缓水分渗透的材料，它可以在37°C胃液 环境中，在水分渗透进自乳化晶体之前得到热量，导致药物晶体融化或溶解，最后形成自乳 化。
[0017] 本发明硫糖铝自乳化微囊不同于现有硫糖铝自乳化组合物与壁材组成的混合物， 这类混合物通常是由药物、表面活性剂和助表面活性剂按照伪三元相图组成，通常是液体 形式，工艺过程没有水参与，也不含水，具有保存困难和使用必须灌制软胶囊的限制，本发 明是一种新的物相，从图1所示的DSC图谱可以看出两者有明显区别。
[0018] 与现有技术相比，本发明的有益效果是：是自乳化组合物被固体壁材包裹，不产生 浸油或泛油现象，稳定性好，适合灌制胶囊或压制片剂，也适合作为口服液体制剂使用，配 制的水溶液放置无沉淀产生。本发明的制剂耐酸、耐盐，可以在人工胃液中自乳化为微乳。 本发明大大提高了硫糖铝的稳定性，可以在胃液中自动乳化成微乳，增加硫糖铝的吸收，提 高了药效，从而提高了硫糖铝制剂主药硫糖铝生物利用度。本发明的药物对溃疡、十二指肠 溃疡、急性及有症状的慢性胃炎、非留体抗炎药引起的胃炎、食管溃疡等疾病具有较好治疗 作用，是一种更新换代的新剂型。本发明的本质是改变了硫糖铝原料药的物理性状，通过制 剂工艺使其颗粒细度大大降低，85%以上颗粒的直径小于10 μ m，一般为3-8 μ m，平均颗粒 直径为3. 7微米，普通硫糖铝混悬剂为5000 μπι。因而具备超越同类品种的药理及临床特 性。本发明是全新的上消化道粘膜保护剂，适应症广，作用机制更独特、完善，同时无明显临 床副作用，而且日服用次数较传统剂型减半，服用方便，增加患者依从性，使更多的临床患 者获益。不仅颗粒小，具备自乳化功能，不受患者胃肠功能影响，均具有较好的吸收效果，最 终实现良好的治疗效果。特别适用于小儿、老人或胃肠功能较差的患者，可减少药物对胃肠 道的负担。
[0019] 本技术硫糖铝自乳化微囊的含量测定方法 精密称取本发明的产品约相当于硫糖铝lg，置25ml量瓶中，加稀盐酸10ml溶解后， 加水稀释至刻度，摇匀，精密量取25ml，加氦试液中和至恰析出沉淀，再滴加稀盐酸至沉 淀恰溶解为止，加醋酸一醋酸铵缓冲液（PH6. 0) 25ml，再精密加乙二胺四醋酸二钠滴定液 (0. 05mol/L) 25ml，煮沸35分钟，放冷至室温，加水100ml、二甲酚橙指示液lml，用锌滴定 液（0. 05mol/L)滴定至溶液自黄色转变为红色，并将滴定的结果用空白试验校正。根据本 发明产品的相对密度计算，即得。每lml的乙二胺四醋酸二钠滴定液（0. 05mol/L)相当于 1. 35mg 的 A1。
[0020] 本发明硫糖铝自乳化微囊不同于硫糖铝自乳化组合物与壁材组成的混合物，是一 种新的物相，其DSC图谱有明显区别，见图1-2。
【附图说明】
[0021] 图1为本发明硫糖铝自乳化微囊的DSC图谱 图2为硫糖铝自乳化组合物与壁材组成的混合物的DSC图谱。
[0022] 具体实施方法 1、速溶型硫糖铝自乳化微囊的制备方法 采用喷雾干燥法，具体参数见表1的1-5,具体步骤如下： (