一种具有部分降解功能的丙烯酸类复合骨水泥及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及生物医学工程领域中的生物材料技术，具体地说是一种可部分降解的 骨修复水泥材料及其制备技术，特别涉及添加可降解致孔剂的丙烯酸类骨水泥及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 骨质疏松性或创伤性骨折十分常见。在美国，每年约有150万例骨质疏松性骨 折，其中发生于脊柱为75万例，远高于心脏病等其它疾病，医疗护理费在1995年即超过 138亿美元，预计2030年将大于600亿美元。椎体压缩骨折（Vertebral Compression Fractures，VCF)不仅发生率高，而且后果严重，椎体压缩骨折导致的脊柱畸形逐步影响肺、 胃肠功能，还可能引起慢性背痛、失眠、活动减少等，导致生活质量急剧下降，报告显示5年 内的死亡率达34%。
[0003] 日益盛行的微创治疗，如经皮椎体成形术（Percutaneous vertebroplasty, PVP) 和经皮椎体后凸成形术（Percutaneous kyphoplasty, PKP)，能迅速缓解患者疼痛，使骨折 椎体复位，改善肺功能，显示出极大的优越性。
[0004] 目前，临床上PVP/PKP手术中最常采用的填充材料是聚甲基丙烯酸甲酯 (Polymethylmethacrylate, ΡΜΜΑ)。然而，ΡΜΜΑ存在如聚合用单体有一定的毒性且聚合物 生物相容性较差、聚合反应过程大量放热损伤周围组织、力学强度远高于周围自然骨易形 成应力遮挡等不足，导致其在临床应用时可能伴随不同程度的并发症。
[0005] 同时，ΡΜΜΑ骨水泥缺乏界面活性，在骨与植入体之间无法形成稳定牢固的界面结 合，长时间后容易引起松动和下沉问题，特别是无菌性松动（ΡΜΜΑ骨水泥和骨组织界面之 间的微动造成植入的ΡΜΜΑ材料被纤维组织包覆所造成的，进而导致炎症），成为手术失败 的最主要原因。并且丙烯酸类骨水泥固化过程中产热，形成局部高温，可能导致邻近骨组织 坏死。
【发明内容】
[0006] 本发明所要解决的技术问题是提供一种具有部分降解功能的丙烯酸类复合骨水 泥及其制备方法。
[0007] 为解决上述问题，本发明第一方面提供的技术方案是：一种丙烯酸类复合骨水泥 组合物，包含丙烯酸类聚合物粉末，掺造影剂固体粉末，丙烯酸类单体，
[0008] 其特点在于，所述组合物还包含具有降解功能的致孔剂。
[0009] 本发明优选的技术方案中，所述致孔剂为粒径100-1500 μπι的可降解微球或颗 粒。
[0010] 本发明优选的技术方案中，所述致孔剂选自金属球，丝素球，丝素/TCP复合球，淀 粉球，硫酸钙球、聚乳酸球、聚乳酸-羟基乙酸共聚物球。
[0011] 本发明优选的技术方案中，所述金属球选自镁球，镁合金球。
[0012] 本发明优选的技术方案中，所述致孔剂为羟基磷灰石涂覆的镁颗粒，羟基磷灰石 涂覆的丝素球。
[0013] 本发明优选的技术方案中，所述致孔剂占丙烯酸类复合骨水泥总粉末质量的 5-70 %，优选为20-50 %，更优选为30-40 %。
[0014] 本发明优选的技术方案中，所述复合骨水泥为聚甲基丙烯酸甲酯复合骨水泥，其 组合物为：聚甲基丙烯酸甲酯的粉末，掺造影剂固体粉，甲基丙烯酸甲酯单体和致孔剂。
[0015] 甲基丙烯酸甲酯的均聚粉或共聚粉与液体组份混合时能固化，形成具一定机械强 度的固态物。液体主要组份包括甲基丙烯酸甲酯单体，当它与粉末组份混合时能形成水泥。 所述致孔剂和粉末组分和液体组分混合时能均匀混合在上述两组分中。
[0016] 本发明的第二方面提供一种丙烯酸类复合骨水泥的制备方法，其包括如下步骤：
[0017] (1)取丙烯酸类聚合物粉末和过氧化苯甲酰混合备用；
[0018] (2)再取丙烯酸类单体和N，N-二甲基对甲苯胺混合；
[0019] (3)在搅拌容器中装入步骤⑴的粉末组分，随后装入步骤⑵的混合液体组分， 搅拌均匀后，得到拉丝期的骨水泥；最后按比例加入致孔剂，充分搅拌，得到丙烯酸类复合 骨水泥。
[0020] 本发明优选的技术方案中，所述致孔剂选自金属球，丝素球，丝素/TCP复合球，淀 粉球，硫酸钙球、聚乳酸球、聚乳酸-羟基乙酸共聚物球。
[0021] 本发明优选的技术方案中，致孔剂为羟基磷灰石涂覆的金属球时，将金属球用盐 酸腐蚀后取出，用水中洗净，然后置于氢氧化钠溶液中，温度为l〇〇°C，30分钟后取出，用水 洗净，将金属球置于氯化钙溶液中，然后向其中缓慢滴加等体积的磷酸氢二钾溶液，搅拌取 出用水清洗干净，最后将预钙化处理过的金属球在模拟体液中浸泡，得到羟基磷灰石涂覆 的金属球，由此作为致孔剂。
[0022] 本发明优选的技术方案中，致孔剂为丝素球时，将蚕丝于碳酸钠溶液中煮沸，用去 水多次搓洗尽丝胶，烘干后溶于9. 3mol/L溴化锂溶液，60°C下溶解4小时后，去离子水透析 48小时，高速离心去除丝素凝聚物，经浓缩或稀释后制得浓度为5wt. %的丝素蛋白溶液； 然后在10KV的静电场中将丝素溶液从注射栗中推出滴到液氮中，再经过冷冻干燥制得的 丝素球，由此作为致孔剂。
[0023] 本发明优选的技术方案中，致孔剂为羟基磷灰石涂覆的丝素球时，如前述方法制 备得到5wt. %的丝素蛋白溶液，然后在10KV的静电场中将丝素溶液从注射栗中推出滴到 液氮中，再经过冷冻干燥制得的丝素球，将丝素球浸泡多巴胺-tris溶液过夜，然后用模拟 体液浸泡多巴胺处理过的丝素球，得到羟基磷灰石涂覆的丝素球。
[0024] 本发明优选的技术方案中，致孔剂为丝素/磷酸三钙复合球时的制备方法，将 5wt. %的丝素蛋白溶液和磷酸三钙的悬浮液（质量比1:10)从注射栗中推出滴到液氮中， 再经过冷冻干燥制得到丝素/磷酸三钙球。
[0025] 本发明第三方面提供一种丙烯酸类复合骨水泥的用途，用于制备椎体成形术用的 骨水泥。
[0026] 优选地，所述椎体成形术包括经皮椎体成形术PVP和经皮椎体后凸成形术PKP。
[0027] 本发明中，术语"致孔剂"是指主要具有可体内降解性的一类组分物质，该致孔剂 还具有其它一些物理或生物特性，包括但不限于如高生物相容性、高骨传导性、高骨诱导 性、高成骨活性、高硬度。通常，致孔剂的形状为球形，颗粒状或不规则块状。此外，对于不 同类型的致孔剂，其降解时间也不同，因此，在实际医疗实践中，医生可以根据病患的具体 手术部位及具体情况可以选择使用具有不同降解时间骨水泥，从而调控新生骨和骨水泥的 结合状况。本发明中，致孔剂包括但不限于金属球，丝素球，丝素/TCP复合球，淀粉球，硫酸 钙球、聚乳酸球、聚乳酸-羟基乙酸共聚物球。
[0028] 致孔剂为100_1500 μπι的可降解微球或颗粒。致孔剂可以通过研磨法，乳化溶剂 挥发法，喷雾干燥法，静电喷雾法，微流体法等方法制得，或者可以通过商业途径获得。
[0029] 本发明中的甲基丙烯酸甲酯骨水泥的组合物，其中的甲基丙烯酸甲酯PMMA聚合 粉，包括均聚粉或共聚粉，平均粒径40-100 μ m，其平均分子量一般为15万~40万。
[0030] 本发明的致孔剂/PMMA复合骨水泥，优选丙烯酸骨水泥单体与粉体的液/粉比为 (1-1. 5ml) :2g〇
[0031] 与现有技术相比，本发明具有以下优点：
[0032] 1.与现有技术的丙烯酸骨水泥相比，本发明的骨水泥可以部分降解，在致孔剂降 解的同时，产生的空洞可使新生骨长入，新生骨和未降解过的骨水泥互相咬合，形成稳定牢 固的界面结合作用，极大地降低了骨水泥松动的风险。
[0033] 2.与现有技术的丙烯酸类骨水泥相比，本发明的骨水泥的压缩模量较低，并且致 孔剂降解且新生骨长入后，该骨水泥的压缩模量和水泥四周骨的模量接近，可极大减小对 骨水泥四周自体骨的应力遮挡，大大降低注射椎体邻近节段骨折或退变的风险。
[0034] 3.本