苯并吡喃衍生物在制备治疗高尿酸血症药物中的新用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学医药领域，具体涉及一种苯并吡喃衍生物及其药学上可接受的盐 在制备治疗高尿酸血症药物中的应用，以及一种可治疗高尿酸血症以及痛风的药物组合 物。
【背景技术】
[0002] 近年来，由于人们压力的增大以及对高热量、高蛋白、高脂食物摄取的增加，使得 患有高尿酸血症或由其引起的痛风症状的人数急剧增多，据报道目前约两成的成年男性处 于高尿酸血症的状态。
[0003] -般而言，血中的尿酸值为7. Omg/dL以上的状态称为高尿酸血症。通常，单纯的 高尿酸血症状态没有自觉症状，但是如果长时间放任该状态，则血中的尿酸盐发生结晶，该 尿酸盐蓄积于关节等中时，会引起伴有剧烈疼痛的痛风发作。上述症状如果进一步发展，则 会在皮下产生痛风结节或者在肾脏及尿路中蓄积尿酸结晶而容易产生尿路结石，若长期持 续则可以引起肾衰竭等肾疾病。因此，适当控制血中的尿酸值是预防、改善以痛风为代表的 高尿酸血症的根本。
[0004]目前，对血中尿酸的控制是通过两种途径实现的：一是抑制尿酸的生成；黄嘌呤 氧化酶是次黄嘌呤转化为黄嘌呤和黄嘌呤转化为尿酸所必需的酶，治疗痛风的一条有效途 径是抑制黄嘌呤氧化酶（xanthineoxidase,X0)活性，从而抑制尿酸的形成；抑制尿酸生 成的药物如别嘌呤醇。二是促进尿酸的排泄，促进尿酸排泄的药物如丙磺舒、苯溴马龙等。 但上述药物毒副作用大，例如别嘌呤醇可引发变态反应（发生率10-15% )、超敏综合症 (27. 5%斑丘疹患者死亡）、骨髓抑制等严重毒副作用；丙磺舒、苯溴马隆具有胃肠道反应、 肾绞痛及激发痛风急性发作等副作用，在一定程度上限制了这些药物的临床应用。因此，寻 找新型的高效低毒的抗痛风和高尿酸血症药物依然是目前药学研究的一个热点。
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的技术问题在于提供一种苯并吡喃衍生物及其药学上可接受的 盐用于制备治疗高尿酸血症药物的新用途，以及一种可治疗高尿酸血症和痛风的药物组合 物。
[0006] 本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
[0007] -种具有如式（I)所示结构的苯并吡喃衍生物及其药学上可接受的盐在制备治 疗高尿酸血症药物中的用途，
[0008]
[0009] 其中：
[0010] R!选自-H、-〇H或=0 ;
[0011] R2选自-H、-0H或-0-糖苷链，所述糖苷链由1-5个糖组成；
[0012] R3、R4、R5、R6、R7、Rs、R9、&。彼此独立的选自-Η、-0Η、羧基、酯基、-0CH3、-0CH2CH3、取 代或未取代的Ci-Ci。烃基或-ο-糖苷链，所述糖苷链由1-5个糖组成。
[0013] 优选地，所述苯并吡喃衍生物具有如式（I)所示的结构，其中：
[0014] R!优选自-0H或=0;
[0015] R2 为-0H;
[0016] R3和R5分别优选自-0H、-0CH3、-0CH2CH3、-0-没食子酸酯或-0-糖苷链，所述糖苷 链由1-5个糖组成；
[0017] R4、R6、R7、Rs、R9、&。分别选自-H、-0H、羧基、酯基、-0CH3、-0CH2CH3、取代或未取代 的Ci-Ci。烃基或-ο-糖苷链，所述糖苷链由1-5个糖组成。
[0018] 更优选地，所述苯并吡喃衍生物具有如下所示结构：
[0019]
[0020] 优选地，所述苯并吡喃衍生物具有如式（I)所示的结构，其中：
[0021] 札优选自-0H或=0;
[0022] R2 优选自-H或-0H;
[0023]R3 优选为-H;
[0024]R4优选自-OH、-0CH3、-0CH2CH3、-0-没食子酸酯或-0-糖苷链，所述糖苷链由1-5 个糖组成；
[0025]R5、R6、R7、Rs、R9、&。彼此独立地选自-H、-0H、羧基、酯基、-0CH3、-0CH2CH3、取代或 未取代的Ci-Ci。烃基或-ο-糖苷链，所述糖苷链由1-5个糖组成。
[0026] 更优选地，所述苯并吡喃衍生物具有如下所示结构：
[0029] 本发明所述的苯并吡喃衍生物均为现有技术中的已知物质，本申请的重点在于发 现其可用于制备治疗高尿酸血症药物的新用途。现有技术中已公开了相关物质的制备，也 已有相关的市售产品。例如化合物1、2、3、5可市售获得，而化合物4、6、7-15也已报道其可 以从相应的植物中分离制得或者由化合物1-3为前体化合物经过化学转化获得。
[0030] 所述药物还包括药学上可以接受的载体。
[0031] 所述药物添加常规辅料、按照常规工艺制成临床可接受的片剂、胶囊剂、口服液 剂、散剂、滴丸剂、颗粒剂或注射剂。
[0032] 所述高尿酸血症包括高尿酸血症引起的痛风及痛风并发症。
[0033] 所述痛风并发症包括痛风性关节炎、痛风性肾病、尿路结石或心血管疾病。
[0034] 本发明还提供一种用于治疗高尿酸血症的药物组合物，所述药物组合物中含有本 发明所述的苯并吡喃衍生物及其药学上可接受的盐。
[0035] 本发明所述苯并吡喃衍生物不仅对黄嘌呤氧化酶显示出较强的体外抑制作用，还 可明显降低患有高尿酸血症小鼠的血清尿酸水平，且呈现剂量依赖性，且无毒副作用、安全 性高，因此可作为潜在的黄嘌呤氧化酶抑制剂和降尿酸药物用于高尿酸血症和高尿酸血症 引起的痛风或痛风并发症的治疗。
[0036] 实验例
[0037] 本发明中使用的黄嘌呤、黄嘌呤氧化酶、别嘌呤醇、分析纯级的无水乙醇、氯仿、甲 醇、乙酸乙酯、蒸馏水、二甲亚砜、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾均为市售产品。
[0038] 本发明所用仪器包括Buchi中压制备液相、Ika搅拌器、Buchi真空旋转蒸发仪、 涡旋振荡器、水浴锅、BiofugePrimoR多用途台式高速离心机、METTLERAE240电子天平、 BECKMANCOULTERAU480 生化分析仪。
[0039] 化合物1、2、3、5为市售购买得到，并用于活性评估；
[0040] 化合物4、6、7-15为本发明从相应的植物中分离制得或者将前体化合物经过化学 转化获得，具体方法详见实施例1-3及相关文献报道。
[0041] 实验例1 :苯并吡喃衍生物对黄嘌呤氧化酶的体外抑制作用
[0042] 溶液配制：
[0043] 磷酸盐缓冲溶液：称取19. 48g的Κ2ΗΡ04. 3H20和1. 99g的ΚΗ2Ρ04溶于500mL蒸馏 水中，配成浓度为0.2mmol/L的磷酸盐缓冲溶液（pH= 7. 5);
[0044] 黄嘌呤底物溶液：称取黄嘌呤15. 2mg，溶解于250mL蒸馏水中，配成浓度为 0. 4mmol/L的黄嘌呤底物溶液；
[0045] 黄嘌呤氧化酶溶液：取黄嘌呤氧化酶5U，用上述磷酸盐缓冲溶液稀释至160mL，配 成浓度为80U/L的黄嘌呤氧化酶溶液，4°C保存；
[0046]样品和阳性对照溶液：精密称取样品（化合物1-15)、别嘌呤醇（作为阳性对照）， 分别用二甲亚砜溶解、蒸馏水稀释，配成浓度为〇. 01-2μmol/L的不同浓度的溶液进行测 试（其中二甲亚砜的最终浓度小于1%)。
[0047] 抑制作用测试：
[0048] 样品组测试：在2mL离心管中依次加入黄嘌呤底物溶液200μL、样品溶液（化合 物1-15) 100μL和黄嘌呤氧化酶溶液200μL，涡旋震荡5秒后置于25°C水浴锅中反应5分 钟，反应完毕后加入1. 5mL无水乙醇，涡旋震荡5秒终止反应。反应液经3500rpm离心5分 钟，吸取200μL到1. 5mL离心管中，用生化分析仪分别检测每个样品的UA值，每个样品平 行操作三次取平均值。
[0049] 空白对照组测试：在2mL离心管中依次加入黄嘌呤底物溶液200μL、磷酸盐缓冲 溶液100μL和黄嘌呤氧化酶溶液200μL，同法检测空白对照组的UA值，平行操作三次取平 均值。
[0050] 阳性对照组测试：在2mL离心管中依次加入黄嘌呤底物溶液200μL、阳性对照溶 液100μL和黄嘌呤氧化酶溶液200μL，同法检测阳性对照组的UA值，平行操作三次取平均 值。
[0051] 测试结果：
[0052] 根据黄嘌呤氧化酶抑制率=[(空白对照组UA值-样品组UA值）/空白对照组UA 值]*100,计算抑制率；酶促反应中的药物浓度C= 1/3. 1 (C。为样品溶液浓度）；将药 物浓度与抑制率进行回归，得回归方程；根据回归方程计算抑制率为50%时的C值，即半数 抑制浓度IC5。，结果如表1所7K。
[0053] 表1化合物1-15对黄嘌呤氧化酶的体外抑制作用（IC5。，μmol/L)
[0056] 本发明所述苯并