抗病毒治疗的制作方法
【专利说明】抗病毒治疗
[0001] 本申请是申请日为2011年1月24日的发明名称为"抗病毒治疗"的PCT/ US2011/022219号发明专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号 为 201180015114. 8. 本发明的背景. 人类免疫缺陷性病毒（"HIV"）是获得性免疫缺陷综合征（爱滋病，"AIDS"）的病原 体，这种疾病的特征为：破坏免疫系统，尤其是破坏CD4+T细胞，同时伴随有对机会感染的 敏感性，而它的前身AIDS相关的综合症（"ARC"）是一种以下列症状为特征的综合症：例 如，持久性的全身淋巴结病、发热和体重减轻。HIV是逆转录病毒；它的RNA至DNA的转化 是通过酶（逆转录酶）的作用完成的。抑制逆转录酶的功能的化合物可以抑制HIV在受感 染细胞中的复制。这种化合物可有效用于预防或治疗人的HIV感染。
[0002] 除了⑶4之外，HIV为进入到靶细胞需要辅助受体。趋化因子受体和⑶4 一起起 到HIV的辅助受体的作用。趋化因子受体CXCR4和CCR5已经被确定为HIV-1的主要辅助 受体。CCR5起到嗜巨噬细胞（macrophage-tropic)HIV融合并进入到宿主细胞中的主要辅 助受体作用。人们认为这些趋化因子受体在HIV感染的建立和扩散方面起到主要的作用。 因此，人们认为CCR5拮抗剂用作抗HIV的活性治疗剂。
[0003] 正如在一些其它逆转录病毒的情况下那样，HIV编码蛋白酶的生产，该蛋白酶使前 体多肽在形成感染性病毒体所必需的过程中实现翻译后断裂。这些基因产物包括p〇l，其编 码病毒体RNA依赖性的DNA聚合酶（逆转录酶）、核酸内切酶、HIV蛋白酶和gag(其编码病 毒体的核心蛋白）。
[0004] 抗病毒药物设计的一个焦点是产生能够通过干扰病毒多蛋白前体的加工来抑制 感染性病毒体形成的化合物。这些前体蛋白的加工需要病毒编码的、对复制必不可少的蛋 白酶的作用。人们使用肽基抑制剂证明了HIV蛋白酶抑制作用的抗病毒潜力。
[0005] 在人T细胞中，HIV复制所需要的步骤是通过病毒编码的整合酶使前病毒的DNA插 入到宿主细胞基因组中。人们认为，整合是在下述过程中通过整合酶介导的，该过程涉及 稳定核蛋白与病毒DNA序列的复合物的组装，两个核苷酸从线型前病毒DNA的3'端断裂， 以及该前病毒DNA的凹进的3' 0H端在宿主靶向位点所产生的交错切口处共价连接。所产 生的缝隙的修复合成可以通过细胞酶完成。HIV整合酶的抑制剂可以有效用于治疗AIDS和 抑制病毒复制。
[0006] 在HIV感染和相关病症的治疗过程中，给予治疗化合物的联用药（combinations) 可以导致抗病毒活性增强、毒性降低、延迟耐药性的进展和提高药物效果。在单一剂量单位 中给予的联用药可以导致患者依从性提高，同时降低药片负荷，并使给药计划简化。然而， 不是所有的化合物都适合于以联用形式给药。影响联用药的可行性的因素包括：化合物的 化学不稳定性，剂量单位的大小，拮抗潜力或仅仅具有联用化合物的加和活性和获得合适 制剂的困难度。
[0007] 因此还需要发现适合在治疗HIV感染的联用药和合适药物组合物中使用的治疗 剂。由于某些HIV整合酶抑制剂的高效能和药物动力学特性，它们作为联合治疗中的组成 部分是很有吸引力的。
[0008] 附图的简要说明 图1 :式⑴化合物GSK1349572A与阿巴卡韦（ABC)的联用药对HIV-1IIIB的抑制。
[0009] 图2 :式（I)化合物GSK1349572A与依法韦恩茨（EFV)的联用药对HIV-1IIIB的抑 制。
[0010] 图3 :式（I)化合物GSK1349572A与洛匹那韦（LPV)的联用药对Η?ν-υ^φ 制。
[0011] 本发明概述 本发明涉及化合物的联用药，其包含HIV整合酶抑制剂及其它治疗剂。这种联用药可 有效用于抑制HIV复制、预防和/或治疗HIV感染和用于治疗AIDS和/或ARC。本发明的 特征还在于含有HIV整合酶抑制剂的药物组合物。
[0012] 本发明的详细说明 本发明涉及联用药，其包含下列式（I)、（II)或（III)的化合物：
或其可药用盐，和一或多种选自下列的治疗剂：核苷酸逆转录酶抑制剂，核苷逆转录酶 抑制剂（NRTIs)，非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTIs)，蛋白酶抑制剂，CCR5拮抗剂，CXCR4拮抗 剂，融合抑制剂，成熟抑制剂和整合酶抑制剂。
[0013] 本发明涉及治疗HIV感染、AIDS和AIDS相关病症的方法，该方法给予患者式（I)、 (II)或（III)的化合物和一或多种选自下列的治疗剂：核苷酸逆转录酶抑制剂，核苷逆转 录酶抑制剂（NRTIs)，非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTIs)，蛋白酶抑制剂，CCR5拮抗剂，CXCR4 拮抗剂，融合抑制剂，成熟抑制剂和整合酶抑制剂。
[0014] 式⑴的化合物还称为GSK1349572。 式⑴化合物的化学名称是 (4R, 12as)-N_[2, 4_ 氣苯基）甲基]_3, 4, 6, 8, 12, 12a_ 六氛 _7_ 羟基 _4_ 甲基 _6, 8_ 二氧 代-2H-吡啶并[Γ，2' ：4, 5]吡嗪并[2,Ι-b] [1，3]噁嗪-9-甲酰胺。
[0015] 式（II)化合物的化学名称是（3S，llaR)-N_[(2,4-二氟苯基）甲 基]-2, 3, 5, 7, 11，11a-六氢-6-羟基-3-甲基-5, 7-二氧代-噁唑并[3, 2-a]吡啶并 [l，2-d]吡嗪-8-甲酰胺。
[0016] 式（III)化合物的化学名称是（4aS，13aR)-N_[2,4-二氟苯基）甲基]-10-羟 基-9, 11-二氧代-2, 3, 4a，5, 9, 11，13, 13a-八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡咯并[1'，2' ：3, 4，] 咪唑并[1，2-d]吡嗪-8-甲酰胺。
[0017] 术语"可药用载体或助剂"是指可以与本发明化合物一起给予患者的载体或助剂， 其不会破坏本发明化合物的药理学活性，并且当以足够递送治疗数量的抗病毒剂的剂量给 予时，其是无毒的。
[0018] 本文使用的术语"治疗"是指患者具体病症的症状减轻，或与具体病症有关的可确 定的量度的改善，并且可以包括抑制无症状患者的症状复发，例如，具有潜在病毒感染的患 者。治疗可以包括预防，这是指预防患者的疾病或病症，或防止这种疾病或病症的症状出 现。本文使用的术语"患者"是指哺乳动物，包括人。
[0019] 本文使用的术语"患者"是指病人、动物或生物样品。
[0020] 按照本发明化合物的可药用盐包括衍生自可药用无机和有机酸和碱的那些盐。合 适的酸的例子包括盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，高氯酸，富马酸，马来酸，磷酸，乙二醇酸，乳 酸，水杨酸，琥珀酸，对甲苯磺酸，酒石酸，乙酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，甲酸，苯甲酸，丙二 酸，萘-2-磺酸和苯磺酸。其它酸，例如草酸，尽管本身不是可药用的，但可以在得到本发明 化合物和其可药用酸加成盐的过程中用作中间体的盐的制备中使用。衍生自合适的碱的盐 包括碱金属（例如钠）、碱土金属（例如镁）、铵、丽 4+ (其中W是Q4烷基）及其它胺盐。优 选的盐是钠盐。
[0021 ] 本发明化合物的盐可以利用本领域技术人员已知的方法来制备。例如，在合适的 溶剂中，用合适的碱或酸处理本发明的化合物，可以得到相应的盐。
[0022] 本发明涉及治疗或预防人的病毒感染的方法，例如HIV感染，该方法包括：给予人 治疗有效量的式（I)、（II)或（III)的化合物或其可药用盐与一或多种选自下列的治疗剂 的联用药：核苷酸逆转录酶抑制剂，核苷逆转录酶抑制剂（NRTIs)，非核苷逆转录酶抑制剂 (NNRTIs)，蛋白酶抑制剂，CCR5拮抗剂，CXCR4拮抗剂，融合抑制剂，成熟抑制剂和整合酶抑 制剂。可以同时或顺序给予联用药。
[0023]式（I)、（II)和（III)的化合物尤其适合于治疗或预防HIV感染和有关的病症。本 文谈到的治疗可以延伸至预防以及确定感染、症状和相关的临床病症的治疗，例如AIDS相 关症（ARC)、卡波济氏肉瘤和AIDS痴呆。
[0024] 联合治疗包括：给予本发明的化合物或其可药用盐和另一种药学活性剂。活性组 分和药学活性剂可以在相同或不同的药物组合物中同时（即并行）给予，或以任何次序顺 序给予。为了获得目标联合治疗效果，可以选择活性组分和药学活性剂的数量和给药的相 对时间。
[0025] 这种治疗剂的例子包括但不局限于：有效治疗病毒感染或相关病症的药剂。在 这些药剂之中有核苷酸逆转录酶抑制剂，无环核苷膦酸酯，例如（S)-l-(3-羟基-2-膦 酰基-甲氧基丙基）胞嘧啶（HPMPC)，[[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基）乙氧基]甲基] 氧亚膦基（phosphinylidene)]二（氧甲撑）-2,2-二甲基丙酸（bis-POMPMEA，阿德福 韦酯），阿德福韦，[[(lR)-2_(6-氨基-9H-嘌呤-9-基）-1-