经动脉的药物递送的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用于局部递送治疗肝癌的治疗剂的方法、装置和组合物。
[0002] 发明背景
[0003] 肝脏是脊椎动物和一些其他动物中存在的重要器官。它在新陈代谢中起主要作用 并且在体内具有多种功能，包括糖原储存、红血细胞的分解、血浆蛋白合成、激素生成和解 毒。肝与两个大的血管、即肝动脉和门静脉连接。肝动脉运送来自主动脉的血液，而门静脉 运送含有来自整体胃肠道以及来自脾和胰的经消化的营养的血液。这些血管细分成毛细血 管，其之后导入小叶。每个小叶由数百万的肝细胞组成，肝细胞是基础代谢细胞。肝脏获得 来自肝门静脉和肝动脉的双重血液供应。
[0004] 在肝脏自身出现的原发性肝癌、或者受在其他部位形成而之后扩散到肝脏的癌症 会影响肝脏。肝脏中的癌症是继发的或转移的，这意味着它们在身体的其他地方开始并扩 散至肝脏。肝细胞癌（HCC)是最常见的肝癌之一。根据癌症的阶段，通过利用导管经动脉 递送的栓塞小球的使用可以阻断对癌症的动脉血供应。栓塞小球可以局部递送抗癌药物， 其可以是放射性的。
[0005] 最近已经发现栓塞小球造成经处理的肿瘤组织缺氧，这导致血管内皮生长因子 (VEGE)上调并以刺激血管生成作为结果。因此，最近研究已经涉及全身递送的药物如索拉 非尼（Sorafenib)和阿瓦斯汀（Avastin)来防止肿瘤中的血管生成。然而，药物的全身递 送具有缺点，如全身毒性和在疾病部位降低的生物利用度。另外，一些药物难以配制为用于 全身递送。因此，存在对递送药物以防止血管生成而没有全身递送的缺点的需求。
[0006] 援引并入
[0007] 本说明书中提及的所有公布和专利申请在此通过引用并入本文，并入的程度为具 体地并单个地指示每个公布或专利申请以通过引用并入，并且充分陈述每个所述单个公布 或专利申请，包括任何附图。
【发明内容】
[0008] 在一个方面，本文提供了在有需要的对象中治疗肝癌的方法。方法包括以下步骤： 将生物可再吸收的聚合物支撑架布置在直接服务于患病肝脏或其中的癌组织的血管的内 腔中，其中生物可再吸收的聚合物支撑架包括聚合物基体和任选地在基体上的涂层，其中 第一治疗剂包埋在或浸渍在基体、任选存在的涂层、或两者中；其中在支撑架布置一段时间 后从支撑架上释放治疗有效量的第一治疗剂。
[0009] 在一个方面，本文提供了药物洗脱装置。该装置包括（1)生物可再吸收的聚合物 支撑架，其包括聚合物基体和任选地在基体上的涂层；（2)第一治疗剂，其选自抗VEGF抗 体、抗EGFR抗体、小分子抗血管生成药物和其任意组合；和（3)任选地第二治疗剂，其选自 抗增生剂、抗炎剂、抗肿瘤剂和其任意组合。治疗剂包埋或浸渍在聚合物基体、任选存在的 涂层、或两者中。
[0010] 在一个方面，本文提供了用于经动脉递送治疗剂至血管的药物组合物。该组合物 包含（1)第一治疗剂，其为选自抗VEGF抗体、抗EGFR抗体、小分子抗血管生成药物和其任 意组合的抗血管生成剂；（2)任选的第二治疗剂，其选自抗增生剂、抗炎剂、抗肿瘤剂和其 任意组合；和（3)它的聚合物载体。聚合物载体可以是包含一种或更多种不同聚合物分子 结构的可注射水凝胶，所述聚合物分子结构可以是惰性的或具有当被激活时可允许它们彼 此反应的结构。为了允许聚合物彼此反应，组合物还应包含（4)激活缓冲液或激活剂。本 发明的另外的方面会是有治疗剂或在聚合物颗粒内递送的药剂和任选地有在可注射水凝 胶内递送的聚合物颗粒，所述可注射水凝胶包含一种或更多种不同聚合物分子结构，所述 聚合物分子结构可以是惰性的或具有当被激活时可允许它们彼此反应的结构。为了允许聚 合物彼此反应，组合物还应包含（4)激活缓冲液或激活剂。本文还提供了治疗肝癌的方法。 方法包括经动脉递送上述药物组合物至直接服务于患病肝脏或其中的癌组织的血管。还提 供了用于治疗肝癌的上述药物组合物，其中所述治疗包括递送上述药物组合物至直接服务 于患病肝脏或其中的癌组织的血管。还提供了用于治疗肝癌的上述药物组合物，其中药物 组合物将被递送至直接服务于患病肝脏或其中的癌组织的血管。
[0011] 在一个方面，提供了用于治疗肝癌的水凝胶，包括提供包含可交联组分的组合物、 提供药物学有效量的治疗剂至组合物、使可交联组分交联以形成水凝胶、和递送含有治疗 剂的水凝胶至直接服务于患病肝脏或其中的癌组织的血管。
[0012] 在一些实施方案中，治疗剂的局部递送或经动脉递送与治疗的全身递送相组合， 其中递送的两种模式是彼此相加的或协同的。示例性全身递送包括经口施用和静脉内注射 或灌注。
[0013] 在一个方面，本文提供了用于在有其需要的对象中治疗肝癌的生物可再吸收的聚 合物支撑架，其中生物可再吸收的聚合物支撑架包括聚合物基体和任选地在基体上的涂 层，其中第一治疗剂包埋在或浸渍在基体、任选存在的涂层、或两者中；并且治疗包括将生 物可再吸收的聚合物支撑架布置在直接服务于患病肝脏或其中的癌组织的血管的内腔中； 和在支撑架布置一段时间后从支撑架上释放治疗有效量的第一治疗剂。
[0014] 在一个方面，本文提供了用于在有其需要的对象中治疗肝癌的生物可再吸收聚合 物支撑架，其中生物可再吸收的支撑架将被布置在直接服务于患病肝脏或其中的癌组织的 血管的内腔中，生物可再吸收聚合物支撑架包括聚合物基体和任选地在基体上的涂层，其 中第一治疗剂包埋在或浸渍在基体、任选存在的涂层、或两者中，并且生物可再吸收聚合物 支撑架能够在支撑架布置一段时间后释放治疗有效量的第一治疗剂。
【附图说明】
[0015] 图1描绘了一种示例性的支撑架。
[0016] 图2描绘了以平面或平面化视图示出的示例性支架图案。
[0017] 图3描绘了一种示例性的可注射水凝胶递送系统。
[0018] 图4(4A和4B)描绘了可以用来形成可注射水凝胶体系的示例性多功能PEG的化 学结构。
[0019] 图5 (5A和5B)描绘了经交联的多功能化的PEG的4+4中间体的形成。
[0020] 发明详述
[0021]
[0022] 应理解，本申请、包括权利要求书通篇中单数的使用包括复数，除非另有明确说 明；反之亦然。即，在名词前不加数量词应被理解为指一个或更多个。非限制性实例有："治 疗剂"应理解为包括一种该药剂，两种该药剂，或者在恰当的环境下，如治疗患病组织的技 术人员所确定的，甚至更多种该药剂，除非明确陈述或根据上下文不意在指这种情况是明 确地明显的。同样的，"生物可降解聚合物"是指单个聚合物或两种或更多种聚合物的混合 物，再者，除非明确陈述或根据上下文不意在指这种情况是绝对明显的。
[0023] 如本文中所使用的，"基本上的"或"基本上地"意思是该形容词或副词的对象不 是该对象的完整实例，但是技术人员会立刻有理由想到统称。即，当被词语"基本上"修饰 时，应理解的是会将修饰语的对象理解为足够接近本领域普通技术人员所公认的在该对象 的一般种类内。
[0024] 本文中使用的其他词语或近似表达，如"约"或"大约"，当其用来描述数量值或范 围时同样地应理解为是指本领域技术人员会容易想到的足够接近以在该数或范围的庇护 内的与具体数不同的或在实际范围之外的值。至少，"约"或"大约"应理解为指给定数值或 范围起始点和终点的±15%。
[0025] 如本文中所使用的，"治疗"是指施用治疗有效量的治疗剂至受患病组织折磨的患 者。
[0026] "对象"是指可能从使用本文的方法获益的任意物种，但是当前优选哺乳动物和最 优选人类。
[0027] 如本文中所使用的，"组织"是指作为总体执行相同功能的任意细胞群。
[0028] 如本文中所使用的，"肝癌"是指原发性肝癌或继发性或转移性肝癌。术语"肝癌" 可以与术语"肝肿瘤"交换使用。
[0029] 如本文中所使用的，"患病肝脏"是指被癌症影响的肝脏。
[0030] 如本文中所使用的，"治疗剂"是指当以治疗有效量施用至患者时对患者的健康和 幸福具有治疗性有益效果的任意物质。对患者的健康和幸福的治疗性有益效果包括但不限 于：（1)治愈疾病；(2)减慢疾病进展；（3)引起疾病退化；或者，（4)缓解疾病的一个或更多 个症状。术语"治疗剂"可以指生物的或小分子的药物并因此在一些情况下可以与术语"生 物剂"或"药物"交换地使用。
[0031] 如本文中所使用的，"生物剂"是指通过生物过程产生的药用制剂。例如，抗体可以 被认为是生物剂。
[0032] "治疗有效量"是指会对受此折磨的患者的健康和幸福具有有益效果的治疗剂的 量，所述有益效果可以是治愈的或缓和的。治疗有效量可以以单个推注、以间歇推注、以短 期、中期或长期持续释放制剂或以这些的任意组合来施用。如本文中所使用的，短期持续释 放是指在约一小时至约3天的时间期间施用治疗有效量的治疗剂。中期持续释放是指在约 3天至约4周的时间期间施用治疗有效量的治疗剂，而长期持续释放是指在超过月4周的任 意时间期间、但目前特别是约4周至约1年期间递送治疗有效量。治疗有效量还可以由可 植入的药物洗脱装置如药物洗脱支架释放。
[0033] 如本文中所提供的，"生物可再吸收的聚合物支撑架"是指由一种或更多种生物可 再吸收的聚合物制成的结构。在一些实施方案中，生物可再吸收的聚合物支撑架是可植入 的装置，如支架。在一些实施方案中，生物可再吸收的聚合物支撑架包括聚合物基体和沉积 在基体上的涂层。
[0034] 水凝胶是水溶性聚合物的三维的、交联网络。水凝胶实际上可以由包含多种化学 组合物的任何水溶性聚合物制备。可以使用的交联方法包括UV光聚合和各种化学的和物 理的交联技术。化学交联技术包括使用具有反应性官能基团的预官能化的聚合物和/或交 联剂。物理交联技术包括在聚合物环境中PH、温度、光、离子强度等的触发变化。物理交联 技术还包括使用形态学变化，如结晶度、沉淀，或使用氢键。
[0035] "生物可吸收的"或"生物可再吸收的"是指聚合物、聚合物支撑架、或聚合物基质 能够通过生物吸收被吸收。
[0036] 如本文中所使用的，术语"生物降解"包括通过其可以在患者体内将聚合物处理掉 的所有途径，其包括生物吸收、生物再吸收等。降解通过水解、酶促反应和其他化学反应发 生。生物降解可以在延长的时间段，例如2-3年期间进行。术语"生物稳定的"是指聚合物 在生理状态下不会生物降解或生物吸收，或者聚合物经过很长的时间期间、例如超过5年 或超过10年十分缓慢地生物降解或生物吸收。
[0037] 如本文中所使用的，"内腔"是指管状器官如血管的腔。在本发明的实施方案中，内 腔是指血管如动脉的腔。
[0038] 如本文中所使用的，"载体"是指构成药物洗脱装置或药物组合物的连续相的物 质。在药物洗脱装置中，载体可以指生物可吸收的支撑架。
[0039] 如本文中所使用的，"生物相容的"是指特征在于以下方面的材料的性能：材料或 其生理降解产物对活组织无毒性或是至少最低限度的毒性；对活组织无害或是至少最低限 度地且可修复地损害活组织；和/或在活组织中不引起免疫反应或至少最低限度地并可控 制地引起免疫反应。
[0040] 如本文中所使用的，"导管"是指能够被插入到体腔、管或血管中的管。导管允许流 体或气体的施用或允许外科器械进入。在多数使用中，导管是细小的、柔性的管（"软"导 管）。
[0041 ] "经动脉递送"或"经动脉地递送"是指将包含治疗剂的支撑架或水凝胶递送穿过 动脉至任意癌组织、或至患病肝脏或其中的癌组织，例如穿过直接服务于患病肝脏或其中 的癌组织的动脉。
[0042] "直接服务于"是指流过动脉的血液穿过迷路仅以一个方向行进，包括动脉一小动 脉一后微动脉一毛细血管一毛细血管后微静脉一小静脉一静脉。如本文中所使用的，直接 服务于患病组织的动脉是指足够接近患病组织的动脉，进入该动脉的血液必须借助于循环 系统行进入并穿过患病组织以使得本发明的生物可再吸收的聚合物被全部地或主要地截 留在靶标患病组织中。这种动脉包括但不限于肝动脉。
[0043] 生理状态仅指构成哺乳动物身体的物理的、化学的和生物化学的环境并且包括但 不限于pH、温度、酶、和破坏细胞如巨噬细胞的存在。
[0044] 肝癌及其治疗
[0045] 本发明涉及用于经动脉局部递送治疗肝癌的治疗剂的方法、装置和组合物。
[0046] 局部药物递送可以维持治疗上有效的局部暴露和减少的全身暴露（例如峰值浓 度和曲线下面积）以使对患者的潜在的副作用（例如胃肠道穿孔、不完全的伤口愈合、出血 问题）最小化。
[0047] 在本发明中，使用可植入的药物洗脱装置如可植入的药物洗脱支架或药物组合 物，如含药物的微粒或纳米颗粒、含药物的珠、含药物的水凝胶、或其任意组合来将一种或 更多种治疗剂局部地并经动脉地递送至肝癌组织。局部递送的方法适合于可植入药物洗脱 装置和药物组合物的使用。在此，肝癌包括原发性的和继发性的或转移性的肝癌。
[0048] 在一些实施方案中，本发明的方法、装置和组合物被用来通过经动脉局部递送一 种或更多种治疗剂来治疗肝癌。在上述情况的每一个种中，将抗血管生成剂、其他类型的抗 癌剂、或其任意组合直接地递送到患病肝脏或其中的癌组织中。治疗剂到肝脏中的局部递 送具有以下优点：使患病肝脏和因此的癌