一种干扰素阴道泡腾胶囊及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物领域，具体地说，涉及一种干扰素阴道泡腾胶囊及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 干扰素具有抗病素、抗细胞增生和免疫调节的作用，所以自它被发现后至今已成 为可以广泛应用于治疗病毒性疾病和某些肿瘤的有效药物，例如治疗病毒性肝炎、带状疱 疹，抗脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、流感病毒……等等。
[0003] 慢性宫颈炎、宫颈糜烂为妇科常见病、多发病，已婚妇女约有半数以上受此病的困 扰。究其发病原因，多为HPV-16、HPV-18感染所致，且为诱发宫颈癌的高危因素。由于干扰 素是一种生物活性物质，具有对光、热敏感及在液体状态下不稳定的特性，如何将其制备成 稳定、均一、高效、方便的治疗妇科病毒性感染的阴道用药物即成为研制的目标。
[0004] "重组人干扰素 a -2b阴道泡腾片制备工艺的研究"【许晓，关晶华."重组人干扰 素 a-2b阴道泡腾片制备工艺的研究"，制剂与技术[J]，2009,6(14) :65-67】采用酸碱混合 非水制粒，微粉硅胶吸附干扰素原液室温干燥，与酸碱颗粒混合压片制备干扰素阴道泡腾 片，对泡腾片处方采用正交设计的方法进行优化，结果表明：微粉硅胶吸附干扰素能够较好 地保持干扰素生物学活性不受损失，酸碱混合非水制粒泡腾效果好，片剂更均匀。
[0005] "重组人干扰素 a-2b阴道泡腾片的研制"【陆春燕，王荣海.重组人干扰素 a-2b 阴道泡腾片的研制[J]，生物学杂志，2006, 23 (3) :42-43】公开了一种重组人干扰素 a-2b 阴道泡腾片的制备方法，其为：取重组人干扰素 a 2b半成品、柠檬酸、乳糖及粘合剂PVP K3。 溶液制粒干燥，碳酸氢钠与乳糖、PVP K3。溶液制粒干燥；将两种颗粒混合后，添加硬脂酸镁， 调节片重，压片。
[0006] "重组人a -2b干扰素泡腾片制备工艺的研究"【王茵.重组人a -2b干扰素泡腾 片制备工艺的研究[J]，江西中医学院学报，2005，17(4) :51-52】公开了一种重组人a-2b 干扰素泡腾片的制备工艺，其是将重组人a -2b干扰素半成品与牛血清白蛋白和枸橼酸制 备重组人a _2b干扰素冻干粉，将乳糖分成两份，一份与重组人a _2b干扰素冻干粉混匀， 另一份与碳酸氢钠混匀，分别用5% PVP水溶液作粘合剂制粒，30°C干燥后，整粒，加入硬脂 酸镁混匀，压片，压力范围控制在1000~1500kg。
[0007] 上述阴道泡腾片局部用药时可使药物充分分布于子宫颈、穹窿等药物不易到达的 部位，还可以使药物深入阴道皱壁及包绕宫颈部，迅速及充分地与病灶部位接触，从而能提 高药物的疗效。
[0008] CN1569224A还公开了一种干扰素阴道泡腾胶囊及制备方法。该阴道泡腾胶囊由 干扰素、水溶性辅料、泡腾崩解剂、辅助性崩解剂和粘合剂组成。这种胶囊剂具有工艺简单， 用药方便，快速崩解并迅速泡腾覆盖创伤面释放药物，不污染衣物，均匀性和稳定性好的特 点，对宫颈炎、宫颈糜烂具有很好的治疗作用。该干扰素阴道泡腾胶囊经阴道给药，通过阴 道黏膜上皮吸收，直接在局部发挥抗病毒作用，进入体内的干扰素一部分经蛋白酶水解，另 一部分经尿液原型排出体外对宫颈炎、宫颈糜烂具有很好的治疗效果。
[0009] 然而，作为干扰素，是一类具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节功能的高活性、多功能 诱生蛋白，是最早进入临床应用的细胞因子之一。在生物体内，干扰素主药通过免疫调节功 能发挥作用，因此不能简单根据其血浆药物浓度评价药效。而干扰素效应的多样性和复杂 性使得剂量与效应关系更为复杂。研究显示，长期连续使用干扰素可诱导耐受，间歇给药可 获得较满意疗效，尤其是针对慢性宫颈炎、宫颈糜烂等妇科疾病而言，最佳的局部治疗是有 持续性的干扰素吸收以消除局部症状而不引起因全身性吸收而带来的不良反应。不幸的 是，上述阴道泡腾片剂、泡腾胶囊却无法实现低剂量长时间持续释放干扰素的目的。此外， 上述阴道泡腾片剂在低温（2~8°C )下才能保存两年，从而使得临床使用中具有一定的限 制作用。
[0010] 有鉴于此，特提出本发明。
【发明内容】
[0011] 本发明的目的在于提供一种干扰素阴道泡腾胶囊，该干扰素阴道泡腾胶囊以低剂 量长时间持续释放干扰素，可以实现阴道持续性低剂量给药，能够更好的消除局部症状，有 效延长治疗时间，降低长期用药的不良反应。
[0012] 为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
[0013] -种干扰素阴道泡腾胶囊，其中，所述的干扰素阴道泡腾胶囊由干扰素冻干粉、 泡腾粉和药学上可接受的辅料组成，其中，所述的干扰素冻干粉和泡腾粉的质量比为1 : I. 0 ~1. 5,优选 1 :1· 2〇
[0014] 对于慢性宫颈炎、宫颈糜烂等妇科疾病而言，最佳的局部治疗是有持续性的干扰 素吸收以消除局部症状而不引起因全身性吸收而带来的不良反应。然而现有技术的阴道泡 腾胶囊、泡腾片均无法实现低剂量长时间持续释放干扰素。而且，现有技术的干扰素阴道泡 腾在低温（2~8°C )下才能保存两年，从而使得临床使用中具有一定的限制作用。本发明人 惊喜地发现将干扰素制备成冻干粉后再与泡腾粉和药学上可接受的辅料制备成干扰素泡 腾胶囊，不仅可以低剂量长时间持续释放干扰素，从而实现阴道持续性低剂量给药，以更好 的消除局部症状，有效延长治疗时间，降低长期用药的不良反应；而且在温度为40°C ±2°C 连续6个月的加速试验和25°C ±2°C的两年长期试验中，其效价（生物活性）及外观均未 见明显变化，表现出了良好的稳定性。
[0015] 进一步的，所述的干扰素冻干粉是由干扰素冻干原液冻干后得到的，所述的泡腾 粉是将碳酸盐和酸类物质组成的泡腾崩解剂用粘结剂制粒后得到的，所述的粘结剂为羟丙 甲基纤维素。
[0016] 目前，在含有碳酸盐和酸类物质的干扰素泡腾片和泡腾胶囊的制备过程中，尽管 从药物使用性来说，应该使用水溶性粘结剂，但在制备时为避免碳酸盐和酸类物质的中和 反应，却不允许水份存在，于是既溶于水又溶于无水乙醇的PVP就成了理想的粘结剂。现有 技术中，也基本采用PVP或含有PVP的混合溶液作为粘结剂。
[0017] 而本发明中，却意外地发现采用羟丙甲基纤维素作为粘结剂制得泡腾粉后再与干 扰素冻干粉和药学上可接受的辅料混合制备干扰素阴道泡腾胶囊，可以低剂量长时间持续 释放干扰素，实现阴道持续性低剂量给药，从而更好的消除局部症状，有效延长治疗时间。 可能由于羟丙甲基纤维素为黏性高分子材料，在处方使用其作为粘结剂后，使得胶囊壳熔 化后内容物迅速水化，所有粉末黏合在一起成为1个胶囊状半固体，表面则形成高黏性凝 胶层，从而可使制剂较长时间黏附于阴道表面，并且胶囊状半固体相对于胶囊与阴道黏膜 有更大的接触面积，可以使药物均匀释放。同时，羟丙甲基纤维素可能也是干扰素缓慢释放 的阻滞剂，对低剂量长时间持续释放干扰素起到了一定的作用。
[0018] 本发明所述的干扰素为天然或重组干扰素 a _2b，及其类似物。
[0019] 进一步的，所述的干扰素冻干原液由干扰素 a _2b原液、保护剂、赋形剂、表面活 性剂和缓冲液组成。
[0020] 所述的保护剂为乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨糖或海藻糖中的一种或几种，优选蔗糖； 所述的赋形剂为甘露醇、淀粉、糊精、甘油、山梨醇、聚乙二醇、明胶、羟甲基纤维素钠或羟丙 基纤维素中的一种或几种，优选甘露醇；所述的表面活性剂为聚山梨酯80、十二烷基磺酸 钠或聚山梨酯20中的一种或几种，优选聚山梨酯80 ;所述的缓冲液为磷酸缓冲液、硼酸缓 冲液、柠檬酸缓冲液或乙酸缓冲液，优选磷酸缓冲液