Guttiferone K的医药用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药保健品领域，特别是涉及一种苯甲酮类化合物的医药用途及其药 物组合物和保健品。
【背景技术】
[0002] 前列腺癌是威胁男性健康的常见肿瘤之一，2002年全球新发病例为679 000例， 位列男性肿瘤的第2位。前列腺癌确切的发病原因尚未明确，而且近年来呈迅速上升趋势。 早期前列腺癌可无任何预兆症状，仅仅是筛查时发现血清前列腺特异抗原值升高和（或） 直肠指检发现前列腺异常改变。而一旦出现症状，常属较晚期的进展性前列腺癌，此时前列 腺患者中往往已经出现癌细胞转移浸润现象。
[0003] 目前在癌症的治疗方面，由于手术治疗和放化疗的不断进步，原发癌症以及一些 早期癌症患者的死亡率在不断的下降，癌症逐渐地变成了一种慢性疾病，称之为"带瘤生 存"。目前带瘤生存的患者不断增多，仅在美国就有1200万带瘤生存的患者。但是癌症总 体的死亡率依然居高不下，癌症的复发就是其中的一个主要原因。在临床上，对于预防癌症 的复发已经越来越受到人们的关注，但是到目前为止仍没有相关的预防指南，也没有针对 性的药物。
[0004] 关于癌症复发的机理还没有明确的机制。目前比较主流的说法是，癌症复发的主 要原因是由于静止期癌细胞（Quiescent cancer cell)重新进入细胞周期。静止期肿瘤细 胞存在于肿瘤发生发展的各个阶段，此外当患者接受了放化疗之后也会导致一部分肿瘤细 胞进入静止期。肿瘤细胞进入静止期是其进行自我保护的一种机制，癌细胞进入静止期后 可以减少细胞存活所需的能量，并降低对药物的敏感度，从而有利于癌细胞的存活。当机体 环境发生变化后，静止期癌细胞会重新进入细胞周期，肿瘤又开始重新生长，从而导致癌症 的复发。所以，如果可以抑制静止期癌细胞重新进入细胞周期或诱导静止期癌细胞死亡，将 会一定程度上预防癌症的复发。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的旨在提供一种苯甲酮类化合物Guttiferone K的新的医药用途及其 药物组合物和保健品。
[0006] 具体地说，本发明的第一方面是提供了式（I )化合物或其药学上可接受的盐、水 合物或前药在制备预防或治疗前列腺癌的药物或保健品中的应用：
[0007]
[0008] 本发明的第二方面是提供了式（I )化合物或其药学上可接受的盐、水合物或前 药在制备预防或治疗前列腺癌复发的药物或保健品中的应用：
[0009] 本发明的第三方面是提供了一种可预防或治疗前列腺癌的药物组合物，它包含治 疗有效量的式（I )化合物或其药学上可接受的盐、水合物或前药。
[0010] 本发明还提供了一种可预防或治疗前列腺癌的保健品，它包含有效量的式（I ) 化合物或其药学上可接受的盐、水合物或前药。
[0011] 本发明各个方面的细节将在随后的章节中得以详尽描述。通过下文以及权利要求 的描述，本发明的特点、目的和优势将更为明显。
【附图说明】
[0012] 图1为Guttiferone K抑制人前列腺癌细胞LNCaP增殖的统计分析图。
[0013] 图2为Guttiferone K抑制人前列腺癌细胞PC-3增殖的统计分析图。
[0014] 图3为Guttiferone K抑制静止期人前列腺癌细胞LNCaP重新增殖的统计分析图。
[0015] 图4为Guttiferone K抑制静止期人前列腺癌细胞PC-3重新增殖的统计分析图。
[0016] 图5为Guttiferone K推迟静止期人前列腺癌细胞LNCaP重新进入细胞周期的流 式分析图。
[0017] 图6为Guttiferone K推迟静止期人前列腺癌细胞PC-3重新进入细胞周期的流 式分析图。
[0018] 图7为Guttiferone K诱导静止期人前列腺癌细胞LNCaP死亡的统计分析图。
[0019] 图8为Guttiferone K诱导静止期人前列腺癌细胞PC-3死亡的统计分析图。
[0020] 图9为Guttiferone K抑制裸鼠皮下静止期人前列腺癌细胞PC-3移植瘤生长的 体积变化曲线。
【具体实施方式】
[0021] 本发明人通过体内和体外实验研究，意外地发现Guttiferone K (简称⑶TK)能够 显著性地抑制前列腺癌细胞的增殖以及具有抑制静止期前列腺癌细胞重新进入细胞周期 和诱导静止期前列腺癌细胞死亡的能力。故而，该化合物可用于制备预防或治疗前列腺癌 以及预防或治疗前列腺癌复发的药物或保健品。
[0022] 如本领域的技术人员所知，本发明的Guttiferone K具有如下结构通式：
[0023]
[0024] 分子式：C38HmO6分子量：602
[0025] 本发明还包括上述化合物的相应的所有药学上可以接受的盐、水合物或前药。这 些盐可以由化合物中带正电荷的部分（例如，胺基）与具有相反电性的带负电荷（例如，三 氟醋酸）形成；或者由化合物中带负电荷的部分（例如，羧基）与正电荷（例如，钠、钾、钙、 镁）形成。化合物可以含有一个非芳香性的双键，具有一个或多个不对称中心。所以，这些 化合物可以作为外消旋的混合物、单独的对映异构体、单独的非对映异构体、非对映异构体 混合物、顺式或反式异构体存在。所有这些异构体都是可预期的。所述的"Guttiferone K 的前药"通常指一种物质，当用适当的方法施用后，可在受试者体内进行代谢或化学反应而 转变成Guttiferone K或其盐。
[0026] 本发明的Guttiferone K可通过本领域的常规方法云南藤黄中提取获得，或者利 用市售原料，通过现有技术中传统的化合物合成方法合成获得。本领域的普通技术人员根 据现有公知技术可以合成本发明的化合物。合成的化合物可以进一步通过柱色谱法、高效 液相色谱法或结晶等方式进一步纯化。
[0027] 合成化学改造、保护官能团方法学（保护或去保护）对合成应用化合物是 很有帮助的，并且是现有技术中公知的技术，如R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989) ;T.W· Greene and P.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed. , John Wiley and Sons (1999) ；L. Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieserj s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons (1994) ；and L. Paquette, ed. , Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)中都有公开。
[0028] 本发明的Guttiferone K可以单独使用或以药物组合物的形式使用。药物组合物 包括作为活性成分的本发明的Guttiferone K及可药用载体。较佳地，本发明的药物组合 物含有〇. 1~99. 9%重量百分比的作为活性成分的本发明的Guttiferone K。"可药用载 体"不会破坏本发明的Guttiferone K的药学活性，同时其有效用量，即能发挥药物载体作 用时的用量对人体无毒。
[0029] 所述可药用载体包括但不限于：软磷脂、硬脂酸铝、氧化铝、离子交换材料、自乳化 药物传递系统、吐温或其他表面活化剂、血清蛋白、缓冲物质如磷酸盐、氨基乙酸、山梨酸、 水、盐、电解质如硫酸盐精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅酸镁、饱和脂肪酸 部分甘油酯混合物等。
[0030] 其他常用的药物辅料如粘合剂（如微晶纤维素）、填充剂（如淀粉、葡萄糖、无水乳 糖和乳糖珠粒）、崩解剂（如交联PVP、交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟 丙基纤维素）、润滑剂（如硬脂酸镁）以及吸收促进剂、吸附载体、香味剂、甜味剂、赋形剂、 稀释剂、润湿剂等。
[0031] 本发明的Guttiferone K以及其药物组合物可按本领域常规方法制备并可以通过 肠道或非肠道或局部途径给药。口服制剂包括胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹 剂、膏剂等；非肠道给药制剂包括注射液等；局部给药制剂包括霜剂、贴剂、软膏剂、喷雾剂 等。优选为口服制剂。
[0032] 本发明的Guttiferone K以及其药物组合物的给药途径可以为口服、舌下、经肌肉 或皮下、静脉、尿道、阴道等。
[0033] 本发明的Guttiferone K可以保健品的形式使用。所述保健品包括有效量的本发 明的Guttiferone K及其他保健品领域常规的添加剂，例如增溶和改善口昧的物质，如增加 甜味的甜味剂；抗氧化的抗氧化剂；做成各种剂型所需的药学上允许的载体、赋形剂等。含 有本发明的Guttiferone K的保健品可以被制成各种形式，例如饮料、颗粒剂、片剂、胶囊等 形式，以便于服用。
[0034] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条 件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按 重量计。
[0035] 除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意 义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文 中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用