一种包含盐酸氨溴索的药物组合物及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种包含盐酸氨溴索的药物组合物及其用途，具体涉及一种包含盐 酸氨溴索和茚达特罗的药物组合物及其用于治疗慢性阻塞性肺病的药物用途，属于医药 领域。
【背景技术】
[0002] 慢性阻塞性肺疾病是一种具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和（或）肺气肿，可 进一步发展为肺心病和呼吸衰竭的常见慢性疾病，与有害气体及有害颗粒的异常炎症反 应有关，致残率和病死率很高，全球40岁以上发病率已高达9%~10%。慢性阻塞性肺 病的临床症状主要有：（1)慢性咳嗽随病程发展可终身不愈，常晨间咳嗽明显，夜间有阵咳 或排痰。（2)咳痰一般为白色黏液或浆液性泡沫痰，偶可带血丝，清晨排痰较多。急性发作 期痰量增多，可有脓性痰。（3)气短或呼吸困难早期在劳力时出现，后逐渐加重，以致在日常 生活甚至休息时也感到气短。（4)喘息和胸闷部分患者特别是重度患者或急性加重时出现 的。⑤其他：晚期患者有体重下降，食欲减退等。
[0003] 慢性阻塞性肺病的确切病因尚不清楚，一般认为与慢支和阻塞性肺气肿发生有关 的因素都可能参与慢性阻塞性肺病的发病。已经发现的危险因素大致可以分为外因（即环 境因素）与内因（即个体易患因素）两类。外因包括吸烟、粉尘和化学物质的吸入、空气污 染、呼吸道感染以及社会经济地位较低的人群（可能与室内和室外空气污染、居室拥挤、营 养较差以及其他与社会经济地位较低相关联的因素有关）。内因包括遗传因素、气道反应性 增高者、在怀孕期、新生儿期、婴儿期或儿童期由各种原因导致肺发育或生长不良的个体。
[0004] 目前用于慢性阻塞性肺病的治疗手段主要是药物治疗。现有药物治疗可以减少或 消除患者症状、提高活动耐力、减少急性发作次数和严重程度以及改善健康状态。吸入治疗 为首选，必须教育患者正确使用各种吸入器，向患者解释治疗的目的和效果，有助于患者坚 持治疗。慢性阻塞性肺病的治疗药物主要包括：（1)支气管扩张剂临床常用的支气管夸张 剂有三类，β2受体激动剂、胆碱能受体阻断剂和甲基黄嘌呤，联合应用有协同作用。（2)吸 入糖皮质激素有反复病情恶化史和严重气道阻塞，FEV1〈50%预计值的患者有吸入糖皮质 激素的指征。（3)祛痰和镇咳祛痰剂仅用于痰黏难咳着，不推荐规则使用。镇咳药可能不利 于痰液引流，应慎用。（4)抗氧化剂应用抗氧化剂如N-乙酰半胱氨酸、羧甲司坦等可降低疾 病反复加重的频率。尽管存在众多的治疗药物，但单用上述治疗药物仍不能有效控制慢性 阻塞性疾病的临床症状，给患者的身心健康造成了
[0005] 盐酸氨溴索又名盐酸溴环己胺醇，为溴己新的体内活性代谢物，是新一代黏痰溶 解剂，临床上主要用于治疗急、慢性呼吸道疾患，特别是慢性支气管炎的祛痰治疗，可显著 改善排痰和呼吸状况。盐酸氨溴索最早于20世纪80年代初在德国上市，后来在法国、意大 利、日本、西班牙等许多国家陆续上市。目前盐酸氨溴索上市剂型有口服溶液、片剂、胶囊。
[0006] 茚达特罗为支气管舒张剂，属于长效吸入β 2受体激动剂（LABA)类，适用于成人 慢性阻塞性肺疾病（COPD)患者的维持治疗。茚达特罗具有5分钟起效、持续24小时的特 点。该药由瑞士诺华制药公司首先研发生产，2009年以来已在全球70多个国家和地区上 市；2012年6月经国家药监局批准在华上市，商品名昂润（Ctoteez藤:），是国内首个获批用 于治疗COPD的LABA类单一制剂。头对头临床研究数据显示，与沙美特罗（LABA类早期药 物）相比，茚达特罗可显著改善中、重度coro患者的主要临床评价指标，同时其安全性和耐 受性良好；与噻托溴胺（LAMA类药物）相比，茚达特罗在患者肺功能改善方面疗效相当，在 缓解呼吸困难和改善生活质量方面显著优于噻托溴铵。
[0007] 由于呼吸系统疾病存在临床症状较多，并且难以有效控制的特点，现有的临床实 践中治疗方式日趋采用多种药物联合用药。中国发明申请201210225704. X公开了一种以 盐酸氨溴索与孟鲁司特钠为活性成分的药用组合物及其用途。该组合物可以制成口服制剂 在治疗哮喘方面具有协同增效的效果。中国专利申请201110117932. 0公开了一种含有盐 酸氨溴索和盐酸克仑特罗的缓释制剂，其中速释部分含有盐酸克仑特罗、速释辅料和其它 药用辅料，缓释部分含有盐酸氨溴索、缓释辅料和其它药用辅料，该缓释制剂具有速释制剂 起效快、缓释制剂药效持久的优点。
[0008] 经详细检索，国内外尚未有以盐酸氨溴索与茚达特罗为活性成分用于治疗慢性阻 塞性肺病方面的报道。
【发明内容】
[0009] 为了克服现有技术中慢性阻塞性肺病治疗药物症状控制不佳的技术不足，本发明 提供一种治疗慢性阻塞性肺病的药物组合物，其以盐酸氨溴索和茚达特罗为药物活性成 分，所述的药物组合物用于慢性阻塞性肺病治疗时症状控制良好，并且在降低患者的血清 CRP含量和肺泡灌洗液CRP含量方面具有显著的协同作用，并能显著增加患者MAN数量，因 此适宜开发成临床治疗药物。
[0010] 本发明的目的之一是提供一种治疗慢性阻塞性肺病的药用组合物，该组合物以盐 酸氨溴索与茚达特罗为活性成分，与药学上可接受的辅料组合而成。
[0011] 本发明药效实施例表明，两种药物联合用于治疗慢性阻塞性肺病，不仅在降低患 者的血清CRP含量和肺泡灌洗液CRP含量方面具有显著的协同作用，而且在增加慢性阻塞 性肺病患者的平均肺泡数以及降低平均肺泡面积方面具有显著的协同作用。两种药物联合 使用可以降低机体的免疫反应，对于慢性阻塞性肺病的咳痰、咳嗽以及呼吸困难等症状实 现良好的控制。
[0012] 所述的药物组合物中茚达特罗与盐酸氨溴索的重量比为1:20-200。进一步优选为 1:50〇
[0013] 本发明目的之二是提供包含上述药物组合物的药物制剂。本发明上述药物组合物 药物组合物用于临床治疗时，优选为注射制剂。所述注射制剂中规格为2ml/支，其中优选 为每一单位制剂中茚达特罗的含量为0. 15mg-0. 4mg，盐酸氨溴索的含量为8-30mg。
[0014] 申请人还对包含上述组合物的注射剂的处方和含量组成进行了筛选，当药物组合 物制备成注射液时，药物可接受的辅料可以为枸橼酸、注射用水、氯化钠、柠檬酸钠、柠檬 酸、乙醇、丙二醇等。上述所述的注射液还可以根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透 压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。申请人发现，当药物组 合物的注射剂组成如下所示时，药物制剂的稳定性较佳。
[0017] 本发明还提供一种上述注射剂的制备方法，其包括如下步骤：称取处方量盐酸氨 溴索、茚达特罗和辅料，使用90%理论定容量的注射用水搅拌溶解；加入溶液量0. 02% (g/ ml)的针用活性炭吸附15分钟后粗滤脱炭；使用注射用水定容至全量后用0. 45 μ m滤器过 滤并将溶液的PH调至6. 5-7. 5 ;使用0. 22 μ m滤器过滤除菌后分装灭菌即可得。
[0018] 本发明的第三个目的在于请求保护上述药物组合物的一种医药用途，即所述药物 组合物在制备治疗慢性阻塞性肺病药物中的用途。本发明药物组合物能够降低机体的免疫 反应，对于慢性阻塞性肺病的咳痰、咳嗽以及呼吸困难等症状实现良好的控制。用于治疗所 述疾病时，优先使用本发明上述所述的注射制剂。
[0019] 本发明所述的药物组合物用于慢性阻塞性肺病治疗时，具有如下技术优势：
[0020] 1)本发明药物组合物中的两种活性成分对于慢性阻塞性肺病治疗中对于炎性因 子和肺泡的影响具有显著的协同作用。两种药物联合用于治疗慢性阻塞性肺病，不仅在降 低患者的血清CRP含量和肺泡灌洗液CRP含量方面具有显著的协同作用，而且在增加慢性 阻塞性肺病患者的平均肺泡数以及降低平均肺泡面积方面具有显著的协同作用。
[0021] 2)慢性阻塞性肺病的临床症状包括咳嗽、咳痰、气短或呼吸困难等症状，现有的临 床治疗药物对于上述症状中咳嗽、咳痰等症状的控制均不理想。在使用支气管舒张剂茚达 特罗基础上加用祛痰药氨溴索对于慢性阻塞性肺病的咳嗽、咳痰等症状具有明显的改善作 用，使得患者的生活质量明显改善。
[0022] 3)现有β 2受体激动剂常规给药一般为吸入给药，不仅用药困难，而且用量难以 确定，将本发明组合物制备成注射制剂后可以使患者用药更加方便，剂量控制准确，且本发 明药物组合物每天用药一次，使得患者的用药依从性大大提高，治疗费用明显下降。
【具体实施方式】
[0023] 以下通过具体实施例进一步说明本发明，但本领域人员应能够知晓，所述的实施 例并不以任何方式限定本发明的保护范围。
[0024] 实施例1本发明药物组合物的注射液
[0025] 处方组成：
[0027] 制备工艺：
[0028] 1.按处方量分别称取盐酸氨溴索、茚达特罗、枸橼酸、磷酸氢二钠、氯化钠，投入配 料瓶（罐）中，加约90 %理论定容量的注射用水，搅拌使溶解；
[0029] 2.加入溶液量0.02% (g/ml)的针用活性炭，吸附15分钟，粗滤脱炭；
[0030] 3.使用注射用水定容至全量；
[0031] 4.用0· 45 μ m滤器过滤，检查溶液的pH值、含量；
[0032] 5.用0· 22 μ m滤器除菌过滤；
[0033] 6.确定装量、通氮气灌装、恪封；（小容量装量相对固定不须确定装量）
[0034] 7. 121 °C灭菌20分钟，检漏。
[0035] 8.灯检；
[0036] 9.包装入库。
[0037] 实施例2本发明药物组合物的注射液
[0038] 处方组成：
[0040] 制备方法除处方不同外，其它同本发明实施例1。
[0041] 实施例3本发明药物组合物的注射液
[0042] 处方组成：
[0044] 制备方法除处方不同外，其它同本发明实施例1。
[0045] 实施例4本发明药物组合物的注射液
[0046] 处方组成：
[0049] 制备方法除处方不同外，其它同本发明实施例1。
[0050] 实施例5本发明药物组合物的注射液
[0051] 处方组成：
[0052]
[0053] 制备方法除处方不同外，其它同本发明实施例1。
[0054] 实施例5本发明药物组合物注射液的考察试验
[0055] 1.样品试制
[0056] 按本发明实施例1-5的处方工艺试制样品四批，批号分别为：130506(4146支）， 130508 (4220支），130510 (4301支），130512 (4187支）。经检验四批样品均符合要求。
[0057] 2.考察项目
[0058] 2. 1光照试