一种用于治疗口腔疾病的药物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种适用于治疗口腔或咽的疾病特别是口腔粘膜病症的药物，其包含 作为活性成分的瑞巴派特，以及该药物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 已知瑞巴派特（rebamipide)[化学名称：2_ (4-氯苯甲酰氨基）-3- (2-氧 代-1，2-二氢喹啉-4-基）丙酸]或其盐可用作治疗胃炎/胃溃疡的药物。此外，还公开 了瑞巴派特可用于治疗干眼即眼球干燥症（JP9-301866A)，并且作为唾液分泌刺激剂的包 含瑞巴派特的药物组合物也是已知的（JP2006-528662T)。而且，JP8-012578A公开了一种 包含瑞巴派特的口服制剂，其对白细胞介素-8的产生具有抑制作用，其中涵盖的治疗包括 治疗口腔炎。
[0003] 治疗头颈癌的主要方法包括外科切除术和放射，或其与抗癌剂的组合治疗。在放 射治疗的情况下，经常会发生作为副作用的口腔粘膜病症（口腔炎）。当该症状严重时，患 者几乎不能进食，最后放射治疗可能被迫停止。因此，口腔炎已成为头颈癌治疗中的难题， 但一直没有用于治疗这些副作用的有用的方法。
[0004] 已经报道了在放射治疗之前用包含瑞巴派特的漱口剂漱口可有效预 防放射治疗引起的口腔炎（Keiji KAWATA等人，Journal of New Remedies & Clinics，50:273-280, 2001)。然而，该报告仅仅指出瑞巴派特对口腔炎的预防作用，其中瑞 巴派特在漱口剂中的浓度相对低，并且关于给药体积和药物数量的问题仍然有待解决。
[0005] 某些其它公开指出瑞巴派特作为液体制剂使用，例如其中瑞巴派特片剂被压 碎然后悬浮在水或羧甲基纤维素钠盐溶液中的液体制剂，和其中瑞巴派特片剂悬浮在 AUCOX* (聚氧化乙烯）和toagei?的混合溶液中的液体制剂（Takehi sa HANAWA等 人，The Pharmaceuticals Monthly, 50:1717-1724)。然而，在上述液体制剂中，瑞巴派特的 浓度很低，即 300mg/300mL 或 600mg/300mL( B卩，lmg/mL 或 2mg/mL)，并且每次漱口约 50mL， 而且其中使用的瑞巴派特是市售片剂中包含的较大颗粒。
[0006] 此外，由于A:LKOX* (聚氧化乙烯）是一种工业添加剂，其作为药物添加剂使用 存在问题。
[0007] JP2002-255852A公开了一种作为治疗口腔炎的喷雾剂制剂的制剂实例（瑞 巴派特0. 2mg/mL)，其通过在无菌纯净水中混合IOOmg瑞巴派特、2g Irsager (F-13)和 5gMJCOX_fr (E-30)，向其中加入尼泊金类和乙醇，并且调节体积至500mL来制备，但是其 中瑞巴派特的浓度很低，此外该参考文献中没有研究瑞巴派特的粒径。
[0008] 此外，W02006/052018公开了一种瑞巴派特微粒的悬浮液，其通过混合至少一种选 自水溶性聚合物和表面活性剂的化合物、酸性水溶液和含有瑞巴派特水溶盐的水溶液来制 备，其透明度得到改善，但是该专利参考文献仅仅公开了眼用组合物，其并不包括粘度增强 剂。
[0009] W02007/132907公开了一种水凝胶悬浮液，其包含通过混合至少一种选自水溶性 聚合物和表面活性剂的化合物、酸性水溶液和含有瑞巴派特水溶盐的水溶液；及高分子量 羟丙基甲基纤维素或甲基纤维素来制备的细颗粒悬浮液。
[0010] W02012/128394公开了一种药物组合物，其包含平均粒径小于500nm的瑞巴派特、 分散剂和粘度增强剂，其中所述粘度增强剂对于瑞巴派特颗粒没有聚集作用，所述药物组 合物用作用于预防和/或治疗由放射治疗引起的口腔炎的包含瑞巴派特的漱口剂或漱口 和吞服用液体制剂，具有强力的治疗益处。但是其对溃疡的抑制效率还有待提高。
【发明内容】
[0011] 本发明人在W02012/128394的基础上，进行深入研究发现采用羟丙基纤维素、聚 乙烯醇和羧甲基纤维素钠的混合物作为粘度增强剂，对药物的粘度增强效果更好，从而带 来更好的治疗效果，据此完成本发明。
[0012] 本发明包括以下技术方案：
[0013] 本发明提供一种用于治疗口腔疾病的药物，为液体制剂，包括作为活性成分的瑞 巴派特，及分散剂和粘度增强剂，其中该液体制剂的粘度范围为IOmPa · s-500mPa · s，所述 瑞巴派特的浓度为10mg/mL-50mg/mL、其平均粒径小于500nm，所述粘度增强剂为轻丙基纤 维素、聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠的混合物。
[0014] 优选地，所述粘度增强剂中羟丙基纤维素、聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠的浓度分 别在 10mg/mL-30mg/mL 范围内。
[0015] 优选地，粘度增强剂中羟丙基纤维素、聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠的摩尔比例为 1-2 :1-2 :1-2,优选 1 :1 :1。
[0016] 优选地，所述分散剂为聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙 基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚山梨醇酯80、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸、水 溶性壳聚糖、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚（氧乙烯）氢化蓖麻油40、聚（氧乙烯）氢化蓖麻 油60、硬脂酸聚烃氧40酯和明胶中的一种或多种。
[0017] 优选地，所述分散剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯聚氧丙烯 二醇和羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
[0018] 优选地，所述瑞巴派特的平均粒径小于300nm，瑞巴派特的含量为20mg/mL-40mg/ mL，并且所述液体制剂的粘度范围为20mPa · s-300mPa · s。
[0019] 优选地，所述药物进一步包含作为防腐剂的对羟基苯甲酸酯衍生物。
[0020] 本发明还提供所述药物的制备方法，包括：
[0021] (1)将分散剂、酸水溶液、包含水溶性瑞巴派特盐的水溶液和任选的其它一种或 多种成分或者一种或多种溶剂混合，制备包含平均粒径小于500nm的瑞巴派特的水性悬浮 液；然后
[0022] (2)向其中加入粘度增强剂羟丙基纤维素、聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠的混合物。
[0023] 优选地，加入粘度增强剂之前，向所述水性悬浮液加入碱调节该水性悬浮液的pH 至3-7,之后分散和/或透析该水性悬浮液，然后调节该水性悬浮液的pH至5-7。
[0024] 优选地，加入粘度增强剂的同时或之后加入防腐剂、等渗剂、甜味剂和/或香料。
[0025] 本发明的有益效果为：本发明采用羟丙基纤维素、聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠的 混合物作为粘度增强剂，相比W02012/128394公开的技术方案，本发明的粘度增强剂对药 物的粘度增强效果更好，从而带来更好的治疗效果，对溃疡的抑制率最高能达到80%以上。
[0026] 此外，本发明可以在药物市场中保持分布的稳定性，而不会使平均粒径小于500nm 的瑞巴派特聚集。并且，本发明可以防止本发明产品在药物市场中的细菌生长，而不会使平 均粒径小于500nm的瑞巴派特聚集。而且，其中简单地溶解瑞巴派特的水溶液具有非常苦 的味道且难于给药；而本发明并不会有给药问题，其是包含具有苦味的瑞巴派特的口服给 药的液体制剂，并且可防止口腔中的刺激。如上所述，本发明作为治疗已经成为癌症治疗中 难题的口腔炎的药物具有非常有用的性能，并且因而预期有助于癌症治疗。
【具体实施方式】
[0027] 下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。本领域技术人员将会理 解，以下实施例仅为本发明的优选实施例，以便于更好地理解本发明，因而不应视为限定本 发明的范围。
[0028] 本发明中，术语"平均粒径"是指可以通过激光衍射/散射方法测定的平均体积直 径。粒径分布可以通过激光衍射/散射方法来测定，并且平均粒径可以由粒径分布获得。本 文使用的激光衍射/散射装置包括激光衍射粒径分析器（SALD-3000J，SHIMADZU)。
[0029] 本发明药物组合物中平均粒径小于500nm的瑞巴派特可以通过多种方式中任一 种来制备。例如，可以通过将瑞巴派特悬浮在含有分散剂的水溶液中以得到悬浮液，并用 湿研磨介质研磨机例如珠磨机和球磨机研磨来制备包含平均粒径小于500nm的瑞巴派特 的悬浮液。这样的湿研磨介质研磨机包括DYN〇-MILL(Willy A Bachofen)、ULTRA APEX MILL(K0T0BUKI INDUSTRIES CO. ,LTD·)、星磨机（Ashizawa Finetech Ltd.)等。
[0030] 此外，例如，瑞巴派特可以悬浮在含有分散剂的水溶液中以获得悬浮液，然后可 以用高压湿分散器或高压湿磨机研磨该悬浮液以制备包含平均粒径小于500nm的瑞巴派 特的悬浮液。这种高压湿分散器和高压湿磨机包括Rannie型或Gaulin型高压均质器 (GEA Niro Soavi) ,Microfluidyzer (Micro