在癌症治疗中用于与放射治疗组合的细胞毒性物质的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及包含细胞毒性物质的制剂，其用于通过放射治疗来治疗癌症，优选用 于治疗经辐照的肿瘤组织，尤其是用于治疗哺乳动物脑或肺的经辐照的恶性肿瘤组织。本 发明还涉及施用这样的制剂的方法以及使用这样的制剂来治疗癌症的方法。
【背景技术】
[0002] 尽管直接干预存在风险，但是外科手术仍然是治愈性癌症治疗首选方法。然而，在 较大而不能动手术的肿瘤或多个小肿瘤（尤其是某些类型的脑肿瘤和肺肿瘤）的情况下， 外科手术并不适用。因此，放射治疗或化学治疗是用于此类情况以放慢复发性疾病并抑制 肿瘤生长的顺序标准治疗。
[0003] 尤其是对于胶质母细胞瘤，发现在放射治疗后进行化学治疗使中位存活率加倍。 认为放射治疗的有益效果来源于这样的事实：肿瘤组织的细胞在与束相互作用后（即， 在所述细胞存在于电磁辐射或微粒辐射的传播方向（即，束轴）上时）吸收致死剂量的 能量。因此，放射治疗对组织类型（恶性或非恶性）的选择性远远不足。因此，束能的剂 量和聚焦对于避免对健康组织的过度损伤是高度重要的。所以，精确靶向的三维适形放 射治疗（conformal radiotherapy)是有利的（如通过以下文献所示出的：Clark GM等， Plan quality and treatment planning for single isocenter cranial radiosurgery with volumetric modulated arc therapy, Practical Radiation Oncology,2012 年 10 月；2(4) :306-313;和 Thomas EM 等，Effects of flattening filter-free and volumetric-modulated arc therapy delivery on treatment efficiency, Journal of Applied Clinical Medical Physics，2013年 5月 6 日；14(3) :4126)。在这样的应用中， 发现小于100戈瑞（Gray，Gy)的总福射剂量是最佳的。
[0004] 最近的研究进展出乎意料地提出，同步加速器福射（synchrotron radiation)形 式的带电粒子（例如，电子、离子）的高能减速福射（所谓的初致福射（Bremsstrahlung)可 用于放射治疗。同步加速器是来源于回旋加速器的一种特殊类型的循环粒子加速器，其中 引导磁场（将粒子转弯到闭合路径中）是时间依赖的，被同步化为提高动能的粒子束。在 同步加速器中，在加速期间提高粒子相对论性质量（relativistic mass)的调整通过随时 间而不是在空间中改变磁场强度来实现。对于不接近光速的粒子而言，所施加电磁场的频 率也可改变以遵循其不恒定的循环时间。因此，通过在粒子获得能量时使这些参数提高，其 循环路径在其加速时可以保持恒定。在高强度和明亮度下，同步加速器辐射覆盖较宽的连 续波谱（微波至硬X射线；1至IO 5千电子伏（keV))。高强度允许约IOOGy至几千戈瑞的 吸收剂量。这样的束冲击通常不适用于体内治疗。已表明，当利用50keV至600keV的波谱 范围并使短脉冲（小于Is)辐射准直成微观截面高度平行之束的扇形区（fan)或阵列（具 有低散度（divergence)和几百微米的束间距离）时，可实现对肿瘤（尤其是胶质母细胞瘤 或肺癌，尤其是来源于上皮细胞的那些）的治疗作用。然而，发现这样的聚焦微束辐照引起 了迅速愈合的损伤细胞的微观区域，这是该类型辐照不对肿瘤也不对器官周围的良性组织 产生致死性作用的原因。虽然该致死性作用是常规癌症治疗中通常期望的作用，但是对健 康组织的非致死性影响也是有利的。US 2010/00329413 Al提出了使用非同步加速器源作 为微束辐射治疗的替代，但是，迄今为止，公认非常高的辐射剂量对于在癌症治疗中有效是 必需的。
[0005] 怀着以下希望，已提出将化学治疗与外科手术和/或放射治疗组合：提高癌症 治疗的选择性，治疗形成不容易靶向的小组织结构的肿瘤细胞，以及进一步降低必需的辐 射暴露。但是，迄今为止，只有在放射治疗之前施用药物替莫唑胺（temozolomide)显示 出有前景的结果。虽然替莫唑胺具有中等的细胞毒性，但是其似乎使肿瘤细胞对辐射敏 感。然而，当与放射治疗和化学治疗联合时，其递送仍然是胶质母细胞瘤的唯一标准治 疗。虽然研究了另一些细胞毒性药物的递送，但是仍无法提供放射治疗和化学治疗的共生 (symbiotic)或协同作用。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是克服现有技术中制剂及其在疾病治疗（尤其是肿瘤治疗）中的递 送方法的上述缺点。
[0007] 根据本发明的第一实施方案，提供了包含至少一种化学治疗物质或细胞毒性物质 的制剂，其用于治疗哺乳动物患者的疾病。所述制剂及其递送方法已显示出在癌症尤其是 脑肿瘤（例如胶质母细胞瘤）中尤其有利。根据本发明的治疗至少包括以下步骤：
[0008] -向患者的组织、优选肿瘤组织传递治疗活性的基本上无细胞毒性剂量的辐射，其 中所述剂量的辐射适于在所述组织的供应部分的至少一个边界壁结构（优选血管）中产生 至少一个微观损伤区域；以及随后
[0009] -向所述患者施用所述制剂，以便在所述至少一个微观损伤区域通过内源性组织 修复基本或完全愈合之前，所述化学治疗物质或细胞毒性物质和/或其代谢衍生物到达所 述至少一个微观损伤区域。换言之，本发明涉及包含至少一种化学治疗物质或细胞毒性物 质的制剂，其用于治疗通过治疗活性剂量的辐射在肿瘤组织之供应部分的边界壁结构中经 辐照的肿瘤组织。
[0010] 至少一个边界壁结构中的至少一个微观损伤区域包含受辐射影响的组织中的一 个或更多个微观损害（lesion)或缺陷。损伤面积基本上对应于朝向辐射目标组织的束的 截面或束总和。细胞损伤的类型可以变化，这取决于辐射的类型、剂量和持续时间，以及细 胞类型。损害或缺陷可包括血管壁的微观穿孔、内皮细胞壁的缺陷或穿孔或者细胞器的缺 陷等。所述剂量的辐射由可控辐射源发射并且是治疗活性的，意味着其与病症的医学治疗 有关。不受以下解释的束缚，受辐射影响的大多数细胞看来仅损伤至其基本上仍然存活而 没有被辐射直接杀死的程度。所述区域损伤至使化学治疗物质和/或细胞毒性物质向待治 疗组织的渗透性提高的程度，使得所述物质可以以更快速和/或更容易的方式（优选基本 上无阻碍的方式）由供应部分（例如，血管）穿透（transpermate)和/或扩散和/或外渗 (extravasate)穿过边界壁到达待治疗组织。
[0011] 化学治疗物质或细胞毒性物质可以例如是贵金属络合物，例如含铂抗癌剂，例如 选自卡钼、奥沙利钼或顺钼。所述物质还可以是贵金属盐和/或单一纳米粒子形式的贵金 属，例如金或银纳米粒子（优选地在胶体混悬剂中）。另一些替代品是另外的第二代化合 物，例如奥沙利钼、R比钼（picoplatin)、沙钼（satraplatin)等。
[0012] 本发明优选地通过施用包含中等细胞毒性物质的制剂来进行。有利地，所述制 剂包含烧化抗肿瘤剂，例如烧化剂达卡巴嗪（dacarbazine)的衍生物，优选烧化剂达卡 巴嗪或丙卡巴肼（的咪挫并四嗪（imidazotetrazine)衍生物。根据一个 尤其优选的实施方案的制剂包含替莫唑胺。此外，包含一种或更多种N-亚硝基化合物 的制剂也是高度优选的，所述N-亚硝基化合物尤其地选自：尼莫司汀（ACNU)、卡莫司汀 (carbomustine，BCNU)、洛莫司汀（CCNU)和福莫司汀（ Maphoran⑧）。
[0013] 如果所述剂量的辐射包含微观截面的数个束，所述数个束适于在所述组织的供应 部分的至少一个边界壁结构中产生微观损伤区域，则这是尤其有利的。所述辐射优选地 包含数个束，所述数个束的截面在组织内或组织表面上的至少一个假想平面（imaginary plane)中形成至少一个扇形区或阵列，其中所述截面在所述平面上各自彼此隔开。
[0014] 微束截面可表现为任意形状，例如椭圆形或正方形样形状。优选地，其呈圆形或矩 形（即，狭缝样形状）。在具有狭缝样截面的束的情况下，损伤区域表现为切片（sliced)或 切削（chopped)模式；而在具有基本圆形截面的束的情况下，损伤区域看似如同被刺穿。
[0015] 单一微束的截面的特征性宽度（为了本申请的目的而称为单一微束的"孔径宽度 (aperture width) "）优选地为10微米至100微米，更优选地20微米至50微米，最优选地 约25微米。
[0016] 根据本发明的一个优选实施方案，当微束平行轴以100微米至400微米，优选150 微米至250微米并且更优选190微米至210微米的距离（束间距离）隔开时，获得了高选 择性的辐照程序。
[0017] 当通过同步加速器辐射源提供辐射时可以获得尤其良好的结果。在这样的情况 下，一个或更多个微束优选地来自通过如本领域技术人