一种组合物及其在抗鼻炎药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及有机合成和药物化学领域，具体设及组合物、制备方法及其用途。
【背景技术】
[0002] 鼻炎为临床常见病和多发病，鼻炎的发生主要与过敏反应有关，属于免疫性炎症 的范畴。目前，治疗鼻炎主要采用特非那下等抗组胺药物或曲尼司特、酬替芬等抗过敏药 物，运些药物对鼻炎的慢性化和反复发作疗效较差或无效。因此，成分明确、质量可控且安 全高效的小分子化合物在研制鼻炎治疗药物方面，具有潜在的价值。
[0003] 从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到 高效低毒的潜在药物最有重要价值。
[0004] 本发明设及的化合物I是一个2011年发表（AntonellaMaggioetal. , 2011. Artalbicacid,asesquiterpenewithanunusualskeletonfromArtemisia a化a(Asteraceae)fromSicily.TetrahedronLetters, 52(201]_)4543 - 4545)的化合物， 我们对化合物I进行了结构修饰，获得了两个新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化 合物III和化合物IV制备了组合物，并对该组合物抗鼻炎活性进行了评价，其具有抗鼻炎 活性。
【发明内容】
[0005] 本发明公开了一个新的组合物，该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合 物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为35%和65%。
[0006]
[0007]
[0008] 本发明公开的组合物可W制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。
[0009] 药效学实验表明，本发明的组合物具有较好的抗鼻炎作用。本发明的药学上可接 受的盐具有同样的药效。
[0010] 组合物lOmg/kg口服给药，对抗原（卵白蛋白）和组胺所致大鼠搔抓鼻部、打喷暧 反应及鼻腔血管通透性升高具有抑制作用，因此，可用于制备治疗鼻炎的药物。
[0011] W下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加W限定。
【具体实施方式】
[0012] 实施例1化合物Arta化icacid的制备
[001引化合物Arta化icacid(I)的制备方法参照AntonellaMaggio等人发表的 文南犬(AntonellaMaggioetal. , 2011.Artalbicacid,asesquiterpenewithan unusualskeletonfromArtemisiaalba(Asteraceae)fromSicily.Tetrahedron Letters, 52 (2011)4543 - 4545)的方法。
[001引实施例2Arta化icacid的0-漠乙基衍生物（II)的合成
[0016] 将化合物I(266mg，I.OOmmol)溶于10血苯，向溶液中加入四下基漠化锭灯BAB) (0. 08g)，1，2-二漠乙烧化760g，20.OOmmol)和6血的50 %氨氧化钢溶液。混合物在40 摄氏度揽拌16h。1化之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烧萃取两次，合并有机相 溶液。然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涂5次，再用无水硫酸钢干燥，最后减 压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油酸/丙酬 =100:1.0,v/v)，收集栋色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物II的栋色粉末（272mg， 73% )O
[0017]咱NMR巧OOMHz,DMSO-de) 511. 41(S,1H)，6. 06(S,1H)，5. 76(S,1H)，4. 99(S,1H)，4 .71 (s, 1H), 4. 56 (s, 1H), 3.86(s, 2H), 3. 54 (s, 2H), 2. 65 (s, 1H), 2. 43 (s, 2H), 2. 33 (s, 2H), 2 .10(S,1H)，1. 64(S,3H)，1. 54(S,1H)，1. 44(S,2H)，0. 95(S,3H).
[0018]"CNMR(125MHz,DMS0-d6) 5 201. 95 (S), 175. 93 (S), 149. 13 (S), 148. 15 (S), 117. 0 5 (S)，109. 43 (S)，81.86(S)，70. 27 (S)，57.68(S)，41. 26 (S)，39. 07 (S)，38.86(S)，35. 69 (S) ，33. 36 (S)，30. 72 (S)，20. 44 (S)，18. 42 (S).
[0019] HRMS(ESUm/z[]\Wl]+calcdforCnH2^r〇4:373.1014;found373.1017.
[002。 实施例3Arta化icacid的0-(赃晚基）乙基衍生物（III)的合成 [002引将化合物II(187mg，0. 5mmol)溶于20血乙腊当中，向其中加入无水碳酸钟 (345mg，2. 5mmol)，舰化钟（84mg，0. 5mmol)和赃晚（852mg，IOmmol)，混合物加热回流lOh。 反应结束后将反应液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲烧萃取S次，合并有机相。依次用水 和饱和食盐水洗涂合并之后的有机相，再用无水硫酸钢干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物 粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油酸/丙酬=100:0.5,v/v)，收集栋色 集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物III的栋色粉末（118. 76mg，63% )。
[0023]古醒R巧OOMHz,DMS0-d6) 5 13. 93(S,1H)，56. 13(S,1田，5. 83(S,1田，4. 74(S, 1H), 4. 64 (s, 1H), 3. 97 (s, 1H), 3. 56 (s, 2H), 2. 71 (s, 1H), 2. 61 (s, 2H), 2. 51 (d,J= 4. 4Hz ，4H)，2. 46(S,4H)，2. 16(S,1H)，1. 69(S,3H)，1. 55 (d,J= 13. 5Hz,6H)，1. 44 (d,J= 12.OHz, 3H),I. 03(s, 3H).
[0024]"cNMR(125MHz,DMS0-d6) 5 201. 95 (S)，175. 95 (S)，149. 17 (S)，148. 18 (S)，117.I 0 (S)，109. 45 (S)，81. 87 (S)，67. 09 (S)，57. 73 (S)，54. 60 (d,J= 12. 4Hz)，41. 31 (S)，39. 09 ( s)，38. 87 (S)，35. 72 (S)，30. 78 (S)，24. 60 (S)，23. 47 (S)，20. 46 (S)，18. 45 (S).
[00巧]HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcdforC22H36NO4:378. 2644 ;found:378. 2639。
[0026]
[0027] 实施例4Arta化icacid的0-(吗嘟基）乙基衍生物（IV)的合成 [002引将化合物II(187mg，0. 5mmol)溶于20血乙腊当中，向其中加入无水碳酸钟 (345mg，2.Smmol)，舰化钟（84mg，0.Smmol)和吗嘟（1742mg，20mmol)，混合物加热回流化。 反应结束后将反应液倒入30mL冰水中，用等量二氯甲烧萃取S次，合并有机相。依次用水 和饱和食盐水洗涂合并之后的有机相，再用无水硫酸钢干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物 粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化