聚电解质复合物及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明设及生物医药技术领域，特别设及一种聚电解质复合物。
【背景技术】
[000引聚电解质复合物（PEC)由于静电相互作用，结构上禪合不同的正、负电搁块而形 成的复合物，已被广泛研究。其最有吸引力的是用它作为药物递送系统的配方，运可W是简 单的药物载体系统或药物祀向系统。
[0003] 药物缓释剂W注射形式或植入固体形式进入人体治疗全身或局部疾病时，所面临 的挑战是药物的载体与人体的血液或体液不相容的情况。身体对外来物质的反应可能是具 攻击性的，如果配方是使用在血液中，可能导致血栓（血凝块）的形成；在其他组织则可能 会有炎症反应。具药物释放作用的药物缓释剂或药械结合医疗器械W注射形式或植入固体 形式进入人体，人体对运些外来物的生物反应是一样的，药物释放系统或药械结合器械的 功能往往因运些生物本身反应而效力减低或失效。
[0004] 将多种药物纳入一个药物传递系统的策略已经经过广泛探索，其目的是要有多个 药物同时递送释放出来，使每一种药物都有发挥自己的功效。运种方法的例子在文献中较 多，如加肝素的抗再狭窄药物涂层支架；或结合糖皮质激素与透明质酸在眼科中的应用。
[0005] 一种药物递送组合物，通常包括：聚合物和一种或多个药物，和一种具有生物活性 的聚电解质复合物。分散在聚合物中的聚电解质复合物可调节从聚合物释放的药物。具有 生物活性的聚电解质复合物，包括聚电解质和带相反电荷的组件，其中聚电解质和/或相 反带电组分都具体生物活性。本专利发明教的是如何制作由非酱体类抗炎药（NSAID)季氨 前药和糖胺聚糖（GAG)组成的聚电解质复合物（PEC)。
[0006] 非酱体类抗炎药（NSAID)是一组多元的药物（包括阿司匹林），用于炎症治疗。大 多数非酱体类抗炎药都是易迅速吸收的有机酸且易与蛋白质结合。非酱体类抗炎药的主要 生理作用是通过减少前列腺素的合成抑制环氧合酶（COX)。前列腺素在全身，W及局部炎症 反应都发挥重要作用。而口服非酱体类抗炎药，常产生较多的副作用，使许多患者易患消化 性溃瘍。未解决现有技术的上述缺陷，本发明由此而来。
【发明内容】
[0007] 本发明的所要解决的技术问题是利用非酱体抗炎药的簇基转化为非酱体抗炎药 的季锭衍生物，非酱体抗炎药的季锭衍生物是带正电荷的阳离子；且将该非酱体类抗炎药 的季锭衍生物与糖胺聚糖（GAG)结合，制备成聚电解质复合物（PEC)，该聚电解质复合物 (PEC)同时具有抗炎性及抗血栓性；本发明的聚电解质复合物可W用在药物缓释剂的配方 中，此外，该聚电解质复合物可W涂覆在医疗器械的表面。
[0008] 为解决上述问题，本发明第一方面提供一种聚电解质复合物（PEC)，其化学式表示 如下：由非酱体抗炎药的季锭衍生物与糖胺聚糖（GAG)结合制备得到，
[0009] RC做 0-间隔键-N+R1R2R3X;
[0010] i)RC(O)是具酷基或簇基的非酱体类抗炎药，
[0011] ii)间隔键是烷基键，
[0012] iii)间隔键数为1~18的整数，
[0013] iv)Ri为烷基0址2。…且n为1~12的整数，
[0014]V)Rz为烷基C址2。4,且n为1~。的整数，
[0015] vi)R3为烷基化Hzwi或苄基，且n为1~12的整数，
[0016] Vii)X为糖胺聚糖（GAGs)。
[0017] 本发明优选的一技术方案中，所述非酱体类抗炎药选自（A)水杨酸类：度）乙酸 类，（C)丙酸类，值）灭酸类，巧吗I噪类。
[0018] 本发明优选的一技术方案中，所述非酱体类抗炎药选自：水杨酸，阿司匹林，水杨 酷胺氧乙酸，水杨酸水杨酸醋，吗I噪美辛，托美汀，双氯灭痛钢，依托度酸，=苯挫酸；芬氯酸 (Fenclofenac)，阿氯芬酸（Alclofenac)，氯苯酷二甲基化咯乙酸，布洛芬，糞普生，酬洛芬， 非诺洛芬，舒洛芬，氣比洛芬，酬咯酸，卡洛芬，奥沙普秦，酬洛芬，氣诺洛芬，化咯洛，普拉洛 芬，吗I噪洛芬，甲灭酸，甲氯灭酸，氮氣灭酸，氨基苯酷基苯乙酸，漠芬酸，丙横舒，环氯巧酸， 氨甲叶酸。
[0019] 本发明优选的一技术方案中，所述非酱体类抗炎药选自水杨酸，阿司匹林，水杨酷 胺氧乙酸，水杨酸水杨酸醋，布洛芬，糞普生，酬洛芬，非诺洛芬，舒洛芬。
[0020] 本发明优选的一技术方案中，所述糖胺聚糖（GAGs)选自硫酸肝素、硫酸乙酷肝 素；硫酸软骨素，硫酸皮肤素；硫酸角质素，透明质酸。
[0021] 本发明优选的一技术方案中，聚电解质复合物化学式为RC做0-间隔 键-N+R1R2R3X;
[0022] i)RC(O)是具酷基或簇基的非酱体类抗炎药，
[0023] ii)间隔键是烷基键，
[0024] iii)间隔键数为1~12的整数，
[00幼 iv)Ri为烷基化H化4,且n为1~8的整数，
[002引 V)Rz为烷基化H2W1，且n为1~8的整数，
[0027] vURs为烷基C址2W或苄基，且n为1~8的整数，
[002引 Vii)X为糖胺聚糖（GAGs)。
[0029] 本发明的第S方面是提供本发明的聚电解质复合物（PEC)的应用，该聚电解质复 合物用于药物缓释剂的配方中，所述药物缓释剂为注射液体剂型或凝胶剂或是固体剂型。
[0030] 发明的第四方面是提供本发明的聚电解质复合物（PEC)用于与人体血液或组织 接触的医疗器械的表面涂层。
[0031] 糖胺聚糖（GAGs)是动物组织中的天然多糖。肝素，硫酸软骨素是最丰富的硫酸化 糖胺聚糖。其他的聚糖是硫酸乙酷肝素，硫酸钢和硫酸皮肤素。由于硫酸寡糖为重复单位 搁块，GAGs是带高度负电荷的阴离子型聚电解质。用GAG形成的聚电解质复合物（PEC)如 用作抗血栓的肝素复合物，常用于医疗器械。Gott博±在石墨塑料表面用苯扎氯锭及肝素 处理，制备了抗血栓的材料。TDMAC肝素涂层已泛用于与血液接触的器械表面。
[0032] 非酱体抗炎药NSAID大多为有机酸，与血浆蛋白有高度结合力，从而增加药物在 炎症部位的浓度而发挥作用。至少具有一个簇基的非酱体抗炎药都可WW前述的方式作 成该药的季氨前药：至少具有一个簇基的非酱体抗炎药包括：水杨酸类，如阿司匹林：乙酸 类，如双氯芬酸钢（扶他林）；丙酸类，如布洛芬-芳基丙酸，糞普生；灭酸类，如甲芬那酸， 氯灭酸；吗I噪类，如吗I噪美辛（消炎痛），奇诺力（舒林酸）。
[0033] 本发明中，术语"季锭"，又称为季锭盐（quaternary-amine),为锭离子中的四个氨 原子都被控基取代而生成的化合物，通式R4N+X-，4个碳原子通过共价键直接与氮原子相 连，四个控基R可W相同，也可不同。X多是面素负离子（F、C1、化、I).
[0034] 本发明中，术语"糖胺聚糖（GAGs)"是长链的多糖聚合物，由双糖单位（己糖醒酸 (角质素除外）-己糖胺）m重复组成，m随种类而异，一般在30到250之间。糖胺聚糖具有 高极性和亲水性。
[0035] 聚电解质复合物的制备：
[0036] 将非酱体类抗炎药（NSAID)季氨前药溶解在有机溶剂如甲苯，溶于水中的GAG如 肝素钢，将此二个溶液摇晃混合，形成的聚电解质复合物（PEC)通过过滤后收集，真空烘 干。
[0037] 收集的聚电解质复合物可W用在药物缓释剂的配方中，药物缓释剂可W是注射形 式或凝胶或是植入固体形式。收集的聚电解质复合物也可W溶于有机溶剂，涂覆到医疗器 械如支架等直接与人体血液或组织接触的医疗器械的表面涂层，将含有抗发炎物质和抗血 栓物质的活性组递送到病变位置，用于抑制血管狭窄或再狭窄，传递到病变位置进行治疗。 此外此聚电解质复合物亦可作为药物传递组合物。
[0038] 为尽量减少