氨溴索沙丁胺醇气雾剂的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种氨溴索沙丁胺醇气雾剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 呼吸系统疾病是一种常见病、多发病，主要病变在气管、支气管、肺部及胸腔，病变 轻者多咳嗽、胸痛、呼吸受影响，重者呼吸困难、缺氧，甚至呼吸衰竭而致死。在城市的死亡 率占第3位，而在农村则占首位。更应重视的是，由于大气污染、吸烟、人口老龄化及其他因 素，使国内外的慢性阻塞性肺病（简称慢阻肺，包括慢性支气管炎、肺气肿、肺心病）、支气 管哮喘、肺癌、肺部弥散性间质纤维化，以及肺部感染等疾病的发病率、死亡率有增无减。
[0003] 根据2006年全国部分城市及农村前十位主要疾病死亡原因的统计数，呼吸系统 疾病（不包括肺癌）在城市的死亡病因中占第四位（13. 1 % )，在农村占第三位（16. 4% )。 由于大气污染、吸烟、工业经济发展导致的理化因子、生物因子吸人以及人口年龄老化等因 素，使近年来呼吸系统疾病如肺癌、支气管哮喘的发病率明显增加，慢性阻塞性肺疾病居高 不下（40岁以上人群中超过8%)。肺结核发病率虽有所控制，但近年又有增高趋势。肺血 栓栓塞症已经构成了重要的医疗保健问题，肺动脉高压近年来也日益受到关注。肺部弥漫 性间质纤维化及免疫低下性肺部感染等疾病发病率日渐增多。艾滋病的主要死亡原因为 肺部感染，特别是卡氏肺囊虫肺炎。从2002年底以来，在我国及世界范围内暴发的传染性 非典型肺炎（严重急性呼吸综合征，SARS)疫情，由于多发生于中青年，其传染性强，病死率 高，又缺乏针对性的药物，因而引起了群众的恐慌，同时给国民经济造成巨大损失。目前在 多个国家出现的人禽流感病死率超过60%。而禽流感病毒侵人体内主要的靶器官也是肺。 这正说明呼吸系统疾病对我国人民健康危害仍是很大的，其防治任务艰巨。
[0004] 盐酸氨溴索（AmbroxolHydrochloride)又称盐酸溴环己胺醇，化学名为反 式_4-[ (2-氨基3, 5-二溴苄基）氨基]环已醇盐酸盐，它是祛痰药溴己新的活性代谢物 (N-去甲基，环己基对位引入反式羟基），毒性低于溴己新，而活性高于溴己新。盐酸氨溴 索是由德国勃林格殷格翰公司研发的黏液溶解剂，该药于20世纪80年代初首先在德国上 市，随后在法国、意大利、日本、西班牙等许多国家相继上市，是新一代黏痰溶解剂，可以改 善排痰，并具有促进肺表面活性物质和气道分泌及纤毛运动的作用。盐酸氨溴索在临床上 可以调节黏液与黏浆分泌，活化纤毛摆动，易于稀释痰液，强化黏液向外运输，易于排出，它 也可以促进肺表面活性物质合成，以维持肺泡张力，保证肺部功能指标；促进抗生素向组织 渗透，以提高浓度，增强杀菌作用；抗氧化，减少炎性介质释放，以减轻炎症反应；与支气管 解痉物质协同，以提高解痉药物的疗效。因此，该药在临床上可以广泛用于伴有呼吸道异常 分泌的急慢性呼吸道疾患，特别是慢性支气管炎的祛痰治疗，新生儿呼吸窘迫症以及肺部 手术的辅助治疗，具有毒性低、疗效确切、并能与抗生素并用产生良好的协同效果等优点， 为最常用的祛痰药之一。近几年在我国主要城市的重点医院用药排名中，它一直居前。现 有剂型有口服液、片剂、胶囊、微丸等。
[0005] 硫酸沙丁胺醇（SalbutamolSulfate)又名舒喘灵，其主要成分是沙丁胺醇，化学 名为1-(4-羟基-3-羟甲基苯基）-2-(叔丁胺基）乙醇，是一种高选择性的激动支气管平 滑肌的β-肾上腺受体兴奋剂，使支气管平滑肌松弛，从而解除支气管平滑肌痉挛。对支气 管扩张作用较强，而对心脏的β?-受体作用较弱，是目前较安全、最常用的平喘药。适用于 防治支气管哮喘，喘息性支气管炎与肺气肿病人的支气管痉挛，缓解因支气管哮喘、慢性支 气管炎和肺气肿等气道阻塞性疾病引起的呼吸困难等症状，其优点是起效快，可迅速改善 病人症状，解痉、平喘、祛痰，缺点是作用不持久，仅仅起到缓解病人哮喘症状的作用；较长 时间应用可导致β-受体向下调节，使患者出现对β受体激动剂失敏，甚至对哮喘治疗无 效的耐药现象。现在已有的剂型有片剂、控释片、气雾剂等。
[0006] 现有技术中虽然已经存在含有盐酸氨溴索和硫酸沙丁胺醇的气雾剂，但是仍然存 在稳定性差，质量难以控制，效果不稳定等问题。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的即是提供一种安全有效，质量稳定，患者适应性强，效果显著，可有 效治疗急慢性支气管炎和哮喘等呼吸系统疾病的氨溴索沙丁胺醇气雾剂。
[0008] 本发明解决该技术问题的技术方案是：
[0009] -种氨溴索沙丁胺醇气雾剂，由以下组分制备而成：盐酸氨溴索50_80g，硫酸沙 丁胺醇50-80g，乙醇100-200g，丙二醇100-200g，十二烷基磺酸钠10-20g，PVP10-20g，维 生素C5-10g，对羟基苯甲酸甲酯0. 5-lg，苹果香精l-2g，F12适量，纯化水适量。
[0010] 优选的，由以下组分制备而成：盐酸氨溴索60g，硫酸沙丁胺醇60g，乙醇150g，丙 二醇150g，十二烷基磺酸钠15g，PVP15g，维生素C8g，对羟基苯甲酸甲酯0. 5g，苹果香精 lg，F12适量，纯化水适量。
[0011] 所述氨溴索沙丁胺醇气雾剂的制备方法为：将盐酸氨溴索和硫酸沙丁胺醇粉碎过 200目筛，加入纯化水中搅拌溶解均匀，接着加入乙醇、丙二醇、十二烷基磺酸钠、PVP、维生 素C和对羟基苯甲酸甲酯，高剪切均质机下均质搅拌约30min，加入苹果香精，继续搅拌约 20min，灌装扎阀，充抛射剂F12,检漏称重，安装助动器，即得。
[0012] 本发明的有益效果是所述氨溴索沙丁胺醇气雾剂质量稳定，效果显著，可有效治 疗急慢性支气管炎和哮喘等呼吸系统疾病。
【具体实施方式】
[0013] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条 件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例或份数按 重量计。
[0014] 除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意 义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文 中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
[0015] 实施例1
[0016] 按如下重量配比称取各组分：盐酸氨溴索50g，硫酸沙丁胺醇50g，乙醇100g，丙 二醇100g，十二烷基磺酸钠10g，PVP10g，维生素C5g，对羟基苯甲酸甲酯0. 5g，苹果香精 lg，F12适量，纯化水适量，将盐酸氨溴索和硫酸沙丁胺醇粉碎过200目筛，加入纯化水中搅 拌溶解均匀，接着加入乙醇、丙二醇、十二烷基磺酸钠、PVP、维生素C和对羟基苯甲酸甲酯， 高剪切均质机下均质搅拌约30min，加入苹果香精，继续搅拌约20min，灌装扎阀，充抛射剂 F12,检漏称重，安装助动器，即得。
[0017] 实施例2
[0018] 按如下重量配比称取各组分：