一种依诺肝素注射制剂及其工业化生产方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种依诺肝素注射制剂及其工业化生产方法，属药物制剂领域。
【背景技术】
[0002] 依诺肝素钠是一种低分子肝素的钠盐，系由猪小肠粘膜提取的肝素经苄基酯化 后，碱降解获得的硫酸氨基葡聚糖片段的钠盐，为多糖混合物，平均分子量4500道尔顿左 右。依诺肝素钠主要用作抗凝血剂用于预防和治疗深静脉血栓或肺栓塞，其用法为皮下注 射。依诺肝素钠的主要作用机制是通过与抗凝血酶III及其复合物结合，加强对Xa因子和 凝血酶（Ila因子）的抑制作用。与普通肝素相比，依诺肝素钠具有抗血栓作用强，出血危 险小，生物利用度高，半衰期长和使用方便等优点，因此在临床上使用量远大于普通肝素。
[0003] 依诺肝素钠分子结构中有不饱和半缩醛结构，该化合物在水溶液中对热和氧化剂 极不稳定，导致依诺肝素钠注射液在放置过程中易发生变质，如pH显著降低、颜色发生显 著变化、生物效价明显降低等质量问题。
[0004] 专利CN102085178A和CN104013570A针对依诺肝素钠结构中的半缩醛结构对热和 氧化剂极不稳定的问题，采用加入抗氧剂、氮气保护和调节制剂的pH值来提高制剂的稳定 性，但上述方案在实际生产过程中并不能充分改善产品的稳定性，且实际操作繁琐，给生产 带来不便。因此，寻找一种对热、氧稳定且适用于工业化大生产的依诺肝素钠注射剂具有十 分重要的意义。
【发明内容】
[0005] 本发明的技术方案是提供了一种依诺肝素注射制剂及其工业化生产方法。
[0006] 本发明提供了一种依诺肝素注射制剂，它是由下述重量配比的原料制备而成：
[0007] 依诺肝素钠20份，支架剂1~2份。
[0008] 其中，所述的支架剂为葡萄糖、乳糖、甘露醇、蔗糖、羟乙基淀粉、山梨醇中的一种 或两种以上的混合。
[0009] 优选地，所述的支架剂为甘露醇。
[0010] 优选地，本发明依诺肝素注射制剂是由下述重量配比的原料制备而成：
[0011] 依诺肝素钠20份，甘露醇1份。
[0012] 本发明还提供了所述注射制剂的工业化生产方法，包括下述步骤：
[0013] a.取注射用水，煮沸后存留于配料罐中，待温度降低至60°C以下时，加入处方量 的依诺肝素钠和甘露醇，搅拌使充分溶解，pH控制在6. 0-7. 0 ;
[0014] b.再次加注射用水，搅拌30min，加入0. 05%w/v药用炭，60°C以下吸附lOmin后， 药液经0. 45μm滤芯粗滤脱炭，过滤液转入稀配罐；其中，步骤a和步骤b中加入注射用水 的质量比为4:1 ;
[0015] c.步骤b稀配罐中的的滤液经检查合格后以0. 22μm滤膜精滤至储备罐进行灌 装；
[0016] d.步骤c储备罐中的滤液经冷冻干燥后密封即得本发明依诺肝素钠注射制剂。
[0017] 其中，所述的冷冻干燥步骤采用二次升温冻干，操作步骤如下：
[0018] (1)预冻阶段：冻干机隔板温度为_40°C~_55°C，保温3-8h，保温结束前0· 5-2h 停止对隔板制冷，控制真空度至5_30pa;
[0019] (2) -次干燥阶段：隔板升温至-25°C~-15°C时间为1. 5-3h，保温l-3h，隔板 升温至-5°C~-15°C时间为0. 5-3h，保温2-5h，隔板升温至0°C_5°C时间为0. 5-3h，保温 l-4h；
[0020] (3)二次干燥阶段：隔板升温至10°C-20°c时间为0· 5-lh，保温lh-3h，隔板升温 至20-25°C，保温2h-4h，冻干结束时真空度为5-25pa。
[0021 ] 优选地，所述的冷冻干燥步骤如下：
[0022] 预冻阶段，冻干机隔板温度为_40°C，保温3h，保温结束前0. 5h停止对隔板制 冷，控制真空度至5pa;-次干燥阶段，隔板升温至-15°C时间为1. 5h，保温lh，隔板升温 至_5°C时间为0. 5h，保温2h，隔板升温至0°C时间为0. 5h，保持lh;二次干燥阶段，隔板升 温至10°C时间为0. 5h，保温lh，隔板升温至20°C，保温2h，冻干结束时真空度为5pa;或
[0023] 预冻阶段，冻干机隔板温度为_45°C，保温3h，保温结束前0. 5h停止对隔板制冷； 一次干燥阶段，控制真空度至30pa，隔板升温至-15°C时间为，2h，保温5h，隔板升温至-5°C 时间为0. 5h，保温2h，隔板升温至0°C时间为0. 5h，保持lh;二次干燥阶段，隔板升温至 l〇°C时间为0. 5h，保温lh，隔板升温至20°C，保温2h，冻干结束时真空度为5pa;或
[0024] 预冻阶段，冻干机隔板温度为_55°C，保温8h，保温结束前2h停止对隔板制冷，控 制真空度至30pa;-次干燥阶段，隔板升温至-25°C时间为3h，保温3h，隔板升温至-15°C 时间为3h，保温5h，隔板升温至5°C时间为3h，保持lh;二次干燥阶段，隔板升温至20°C时 间为lh，保温3h，隔板升温至25°C，保温4h，冻干结束时真空度为25pa。
[0025] 进一步优选地，所述的冷冻干燥步骤如下：
[0026] 预冻阶段，冻干机隔板温度为_40°C，保温3h，保温结束前0. 5h停止对隔板制 冷，控制真空度至5pa;-次干燥阶段，隔板升温至-15°C时间为1. 5h，保温lh，隔板升温 至_5°C时间为0. 5h，保温2h，隔板升温至0°C时间为0. 5h，保持lh;二次干燥阶段，隔板升 温至10°C时间为0. 5h，保温lh，隔板升温至20°C，保温2h，冻干结束时真空度为5pa。
[0027] 其中，所述a步骤采用氢氧化钠或盐酸调节pH值。
[0028] 其中，所述的包装材料为中性硼硅玻璃管制注射剂瓶和覆聚四氟乙烯/乙烯的共 聚物膜氯化丁基橡胶塞。
[0029] 本发明依诺肝素注射制剂在特定温度和压力程序的冷冻干燥工艺条件下制备而 成，注射制剂未使用时，依诺肝素钠以固体形式存放于专用容器中，避免依诺肝素钠与水和 氧气的接触，有效提高药物的稳定性；使用时，向容器中加入溶液快速配制出满足注射要求 的依诺肝素钠注射液，使用方便。本发明依诺肝素钠注射制剂不需加入稳定剂，避免了稳定 剂本身存在的杂质，提高了药物的安全性。较之现有的依诺肝素钠注射液，本发明依诺肝素 钠注射制剂对热和氧具有更优越的稳定性。本发明依诺肝素钠注射制剂的稳定性、临床安 全性好，制备工艺简单、成本适宜，适用于工业化大生产。
[0030] 以下通过【具体实施方式】对本发明作进一步的详细描述，但并不限制本发明，本领 域技术人员根据本发明作出的各种改变和替换，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发 明所附权利要求的范围。
【具体实施方式】
[0031] 实施例中的制剂处方均采用统一制剂处方，具体组成为：依诺肝素钠800g，甘露 醇40g，活性炭4g，将注射用水加至8000ml，制成20000支。包装容器均采用中性硼硅玻璃 管制注射剂瓶和覆聚四氟乙烯/乙烯的共聚物膜氯化丁基橡胶塞，制剂规格为4000AXaIU。
[0032] 实施例中使用的关键设备包括配料罐（40L)、稀配罐（40L)、灌装加塞机（KHG12)、 冻干机（LY0-30CIP)和高速乳盖机（KYG400)。
[0033] 实施例1本发明依诺肝素注射制剂的制备
[0034] 制剂处方：依诺肝素钠800g、甘露醇40g、活性炭4g、将注射用水加至8000ml
[0035] 制备方法：1)取80%处方量的注射用水，煮沸后存留于配料罐中，待温度降低至 60°C以下时，加入依诺肝素钠和甘露醇充分搅拌溶解，以5. 0 %的氢氧化钠或盐酸调整pH 值为6. 0-7.0 ;2)补加注射用水至全量，搅拌30min，按0.05% (w/v)的用量加入药用炭， 60°C以下吸附10分钟；3)药液经0. 45μm滤芯粗滤脱炭，过滤液转入稀配罐；4)取样检查 中间产品；5)检测合格后以0.22μπι滤膜精滤至储备罐进行灌装。6)冷冻干燥后真空压塞 密封即得注射用依诺肝素钠。冷冻干燥程序如下：
[0036]
[0037] 所得的无菌冻干制剂性状为白色疏松块状物，成型好，复溶后溶液澄清度小于1 号池度标准液。
[0038] 实施例2本发明依诺肝素注射制剂的制备
[0039] 制剂处方：依诺肝素钠800g、甘露醇40g、活性炭4g、将注射用水加至8000ml
[0040] 制备方法：1)取80%处方量的注射用水，煮沸后存留于配料罐中，待温度降低至 60°C以下时，加入依诺肝素钠和甘露醇充分搅拌溶解，以5. 0 %的氢氧化钠或盐酸调整pH 值为6. 0-7.0 ;2)补加注射用水至全量，搅拌30min，按0.05% (w/v)的用量加入药用炭， 60°C以下吸附10分钟；3)药液经0. 45μm滤芯粗滤脱炭，过滤液转入稀配罐；4)取样检查 中间产品；5)检测合格后以0.22μπι滤膜精滤至储备罐进行灌装。6)冷冻干燥后真空压塞 密封即得注射用依诺肝素钠。冷冻干燥程序如下：
[0041 ]
[0042] 所得的无菌冻干制剂性状为