用于因肠道菌群失调所致的便秘及腹泻治疗的叶酸组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种用于因肠道菌群失调所致的便秘或 腹泻治疗的叶酸组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 叶酸是由蝶啶、对氨基苯甲酸和谷氨酸残基组成的一种水溶性B族维生素，为机 体细胞生长和繁殖所必需的物质，帮助蛋白质的代谢。在人体的肠道内存在多种微生物，在 正常条件下这些微生物的种类和比例存在平衡，但由于服用抗生素或其它抗叶酸药物时往 往导致菌群失调。
[0003] 菌群失调的主要症状是发生便秘或腹泻。在目前的便秘或腹泻治疗中往往应用对 症治疗，增加或降低胃肠道蠕动。在病理状态下，肠道内的微生物种群失调，肠道功能紊乱， 由此引发便秘或腹泻的症状。
[0004] 为治疗因肠道菌群失调所致的便秘或腹泻，需要研发有效的制剂。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种施用后能有效治疗便秘或腹泻的叶酸组合物。
[0006] 本发明的第一方面，提供一种叶酸组合物，包含：
[0007] 叶酸；和
[0008] 药学上可接受的载体。
[0009] 在另一优选例中，所述叶酸组合物在pH为6. 8-7条件下、在45-90分钟内溶出度 达90%以上。
[0010] 在另一优选例中，所述叶酸组合物在pH为6. 8缓冲盐条件下于45分钟到90分钟 内溶出度达到95%以上。
[0011] 在另一优选例中，所述叶酸组合物在pH为6. 8缓冲盐条件下于45分钟到90分钟 内完全溶出。
[0012] 在另一优选例中，所述叶酸组合物为丸剂，由内向外依次包括丸芯、药物层、隔离 层和功能层，其中，
[0013] 所述丸芯由选自下组的材料制成：蔗糖、淀粉、微晶纤维素中的一种或两种以上的 组合；
[0014] 所述药物层包括叶酸、粘合剂和第一溶剂；
[0015] 所述隔离层包括隔离材料和第二溶剂；
[0016] 所述功能层包括肠溶材料、增塑剂、抗粘剂和第三溶剂。
[0017] 在另一优选例中，所述叶酸组合物具有以下一个或多个特征：
[0018] (1)所述粘合剂选自：HPMC、HPC、PVP中的一种或两种以上的组合；
[0019] (2)所述隔离材料选自：HPMC、HPC中的一种或两种以上的组合，在另一优选例中， 所述肠溶材料为肠溶型丙烯酸树脂包衣材料；
[0020] (3)所述肠溶材料选自：EudragitL30D-55、EudragitL100-55、Eudragit L100、EudragitS100、KollicoatMAE30DP、KollicoatMAE100P中的一种或两种以上的 组合；
[0021] (4)所述增塑剂选自：丙二醇、聚乙二醇、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯中的一种 或两种以上的组合；
[0022] (5)所述抗粘剂选自：滑石粉、单硬脂酸甘油酯中的一种或两种以上的组合；
[0023] (6)所述第一溶剂选自：水、乙醇、甲醇、乙二醇、正丁醇中的一种或两种以上的组 合；
[0024] (7)所述第二溶剂选自：水、乙醇、甲醇、乙二醇、正丁醇中的一种或两种以上的组 合；
[0025] (8)所述第三溶剂选自：水、乙醇、甲醇、乙二醇、正丁醇中一种或两种以上的组 合；
[0026] (9)所述肠溶材料与所述叶酸的重量比为1-30:1，优选为1. 2-15:1;
[0027] (10)所述叶酸的含量为1. 0_30wt%，优选为3_15wt%，以所述丸剂的总重量计。
[0028] 在另一优选例中，所述肠溶材料与所述叶酸的重量比为1-29.8:1，优选为 1. 3-12. 2:1 ；
[0029] 在另一优选例中，所述叶酸的含量为1. 7-14. 6wt%，优选为4. 1-7. 9wt%，以所述 丸剂的总重量计。
[0030] 在另一优选例中，所述叶酸组合物为胶囊剂，包含胶囊壳，以及装在所述胶囊壳内 的丸剂，所述丸剂如前所述；或者
[0031] 所述叶酸组合物为片剂，包含如前所述的丸剂。
[0032] 在另一优选例中，所述胶囊剂或所述片剂中含有叶酸l-10mg/剂。
[0033] 在另一优选例中，所述片剂中还包含赋形剂、稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂、矫 味剂中的一种或两种以上的组合。
[0034] 在另一优选例中，所述叶酸组合物还可为散剂、颗粒剂、乳液、溶液、悬浮液、糖浆 或酉丁剂。
[0035] 本发明的第二方面，提供第一方面所述的叶酸组合物的制备方法，包括采用底线 喷流化床或切线喷流化床，依次在丸芯上包覆药物层、隔离层和功能层形成如前所述的丸 剂的步骤。
[0036] 在另一优选例中，所述制备方法还包括将获得的丸剂装入胶囊形成胶囊剂或将获 得的丸剂进行压片形成片剂的步骤。
[0037] 本发明的第三方面，提供一种药物组合物，包括：
[0038] 益生菌；和
[0039] 第一方面所述的叶酸组合物。
[0040] 在另一优选例中，所述益生菌与所述叶酸组合物的重量比为0. 5-2:1。
[0041] 在另一优选例中，所述益生菌选自：双歧杆菌、嗜酸乳酸杆菌、粪肠球菌、枯草芽孢 杆菌、丁酸梭菌等。
[0042] 本发明的第四方面，提供第一方面所述的叶酸组合物或第三方面所述的药物组合 物的用途，用于制备预防和/或治疗便秘或腹泻的药物。
[0043] 在另一优选例中，所述便秘或腹泻是由菌群失调导致。
[0044] 在另一优选例中，所述叶酸组合物和所述药物组合物在十二指肠后位肠段释放。
[0045] 在另一优选例中，丸剂在胃内不释放，在小肠内时滞半小时，而后在半小时内完全 释药。
[0046] 在另一优选例中，所述叶酸组合物或药物组合物在pH为6. 8-7条件下、在45-90 分钟内溶出度达90%以上。
[0047] 在另一优选例中，所述叶酸组合物或药物组合物在pH为6. 8缓冲盐条件下或肠道 (空、回肠）内，于45分钟到90分钟内溶出度达到95%以上。
[0048] 在另一优选例中，所述叶酸组合物或药物组合物在pH为6. 8缓冲盐条件下或肠道 (空、回肠）内，于45分钟到90分钟内完全溶出。
[0049] 本发明的叶酸组合物或药物组合物，可用于制备预防和/或治疗因菌群失调导致 的便秘或腹泻的药物。
[0050] 应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文（如实施例）中具 体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【附图说明】
[0051] 图1示出实施例7的释放曲线。
【具体实施方式】
[0052] 本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次意外发现由叶酸组合物，包含：叶 酸；和药学上可接受的载体，所述叶酸组合物在pH为6. 8-7磷酸盐缓冲液条件下、在45-90 分钟内溶出度达90%以上，可用于制备预防和/或治疗因菌群失调导致的便秘或腹泻的药 物。在此基础上，完成了本发明。
[0053] 术语
[0054] 本发明中，术语"微丸"或"丸剂"是指一种含有活性成分的小而圆的球状物，球径 小于2. 5毫米；所述活性成分是叶酸。
[0055] 本发明中，术语"含有"、"包含"或"包括"表示各种成分可一起应用于本发明的混 合物或组合物中。因此，术语"主要由...组成"和"由...组成"包含在术语"含有"中。
[0056] 本发明中，术语"药学上可接受的"成分是指适用于人和/或动物而无过度不良副 反应（如毒性、刺激和变态反应），即有合理的效益/风险比的物质。
[0057] 本发明中，术语"有效量"指治疗剂治疗、缓解或预防目标疾病或状况的量，或是表 现出可检测的治疗或预防效果的量。对于某一对象的精确有效量取决于该对象的体型和健 康状况、病症的性质和程度、以及选择给予的治疗剂和/或治疗剂的组合。因此，预先指定 准确的有效量是没用的。然而，对于某给定的状况而言，可以用常规实验来确定该有效量， 临床医师是能够判断出来的。
[0058] 叶酸组合物
[0059]目前已知叶酸的人体吸收部位局限在十二指肠末端。本发明人经过大量摸索和深 入研究，研发出一种叶酸组合物，口服给药可控制叶酸在空、回肠释放，错过十二指肠末端， 使叶酸保留在肠道内。
[0060] 具体而言，本发明人发明了一种可用于治疗便秘或腹泻的叶酸组合物，特点在于， 口服给药后，在碱性条件下释放的叶酸会因为错过人体吸收部位而保留在肠道内，在肠道 内不能被人体吸收的叶酸可通过纠正/调节肠道菌群，起到治疗作用。
[0061]本发明的叶酸组合物，包含：
[0062] 叶酸；和
[0063] 药学上可接受的载体。
[0064]本发明的叶酸组合物可以是固体制剂，也可以是液体制剂。所述固体制剂为胶囊 剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。所述液体制剂为乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。
[0065]在一优选实施方式中，所述叶酸组合物是丸剂，由内向外依次包括丸芯、药物层、 隔尚层和功成层。
[0066] 丸芯是药用空白丸芯，选自蔗糖丸芯、淀粉丸芯和微晶纤维素芯中的一种或两种 以上。
[0067] 药物层包括药物活性成分叶酸、粘合剂和适宜的溶剂。所述的粘合剂是指本领域 中适宜将药物活性成分配成上药液，并有助于药物活性成分粘附、包覆于空白丸芯上的物 质，本发明中可选用药剂领域常规的粘合剂如HPMC、HPC或PVP，较佳地为PVP。本发明中可 选用本领域常用的各种规格的PVP作为粘合