一种硫肽环素的新用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于新型抗生素及其应用领域，具体涉及硫肽环素抗艰难梭菌及其耐药菌 株的新用途以及硫肽环素口服制剂。
【背景技术】
[0002] 艰难梭菌（Clostridiumdifficile)为一种革兰氏阳性厌氧芽孢杆菌，普通人 群中约有3%人的肠道都有该菌的寄生。艰难梭菌属于一种条件致病菌，在正常情况下， 受制于人体内的其他细菌，不会危害人体健康。艰难梭菌感染（Clostridiumdifficile infection，⑶I)通常是由于过度或不合理使用广谱抗生素（克林霉素、氨苄西林、头孢菌 素、林可霉素等）造成肠道菌群失调所致，并且随着耐药菌株的不断出现，⑶I日益增多。研 究发现，CDI主要是由于产毒素性艰难梭菌产生的毒素A和B引起的细胞毒性效应而发病， (参见：ExpertRevAntiInfectTher2012, 10:1405;AmJMedSci，2010, 340:247)。0)1 疾病不仅包括常见的伪膜性肠炎和抗生素相关性腹泻，还会造成肾盂肾炎、脑膜炎、腹腔及 阴道感染、菌血症和气性坏疽等。这些疾病临床表现轻重不一，可以是无症状的携带者、腹 泻、充血、水肿、糜烂、爆发性肠炎等，严重时亦会败血症甚至休克死亡。
[0003] 自1978年证实艰难梭菌是抗生素相关性腹泻的病因以来，⑶I的发病率和严重 程度逐年升高，尤其是加拿大魁北克高毒力型CDI爆发以来15年，CDI发病率提高了 4 倍。据加拿大医院感染监测中心估计，世界范围内的成人CDI发病率约为4. 6/1000个入 院患者，死亡率约为2. 6/100 个CDI患者（参见：ExpertRevGastroenterolHepatol 2010, 4:409)。近年来，中国⑶I亦呈现出日益增长趋势，据黄海辉等对华山医院的调查结 果显示，2007-2009医院获得性CDI发病率约为13-17. 1/10000个入院病人（ClinInfect Dis2008, 47:1606)。目前，甲硝唑和万古霉素是对抗和治疗CDI的首选药物（参见：AmJ Gastroenterol2013, 108:478)，对于初次发病的轻、中度感染患者可用甲硝唑治疗，重度 或复发的患者可选择万古霉素口服治疗，但治疗的复发率高达15%~35%，而且已经发现 对这两种治疗药敏感性降低菌株或耐药菌株（参见：ClinInfectDis2012, 55:71)。为获 得更好的治疗效果，2011年美国FDA批准了一种治疗⑶I新型的抗生素一非达霉素，其治 疗效果与万古霉素相当，复发率也较低，但对艰难梭菌剧毒菌株NAP1/BI/027,复发率仍然 高达24% (参见：NEnglJMed2011，364:422)，且临床上已经出现敏感性降低菌株。虽 然一些制药公司已经在开发新型的治疗⑶I药物，但至今未见上市如瑞士Actelion公司开 发的新药一卡达唑胺（Cadazolid)。因此，不断增加的CDI治疗复发威胁和出现的艰难梭 菌耐药问题，以及CDI的治疗规范化要求等，促使亟需开发结构新颖、活性独特、复发率低、 不易耐药的CDI治疗的新型一线药物。
[0004] 硫肽环素（Thiopeptcin，又称诺卡沙星），是一种由东方拟无枝酸菌 (Amycolaptosissp.)或诺卡氏菌（Nocardiasp.)产生的硫肽类次生代谢产物，其结构中 含有噻唑环、吡啶环、吲哚环和脱氢氨基酸、二甲氨基葡萄糖和三环的独特结构，是硫肽类 抗生素中最具有临床应用前景的一员（参见：JAntibiot2003,26:232)。硫肽环素是通 过与细菌核糖体50S大亚基中23SrRNA以及L11蛋白结合形成复合物，从而抑制L11蛋白 的构象转变，进而影响了蛋白质合成过程中肽链的转座而达到抗菌效果（参见：NatProd R印，1999, 16:249)。体外活性研究表明，硫肽环素在极低浓度下（ng/mL)即能杀死革兰氏 阳性需氧菌，但是，至今未见硫肽环素发挥抗厌氧菌特别是艰难梭菌作用及活性的报道。
[0005]
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于为治疗艰难梭菌感染性疾病及其并发症（CDI)提供一种结构 新颖、机制独特的抗生素，并根据CDI和肠道给药特点提供硫肽环素的口服制剂以及相应 制剂工艺。
[0007] 本发明的具体技术方案如下： 硫肽环素在制备治疗艰难梭菌感染性疾病及其并发症的药物中的应用。
[0008] 上述艰难梭菌感染性疾病及其并发症包含伪膜性结肠炎、结肠炎、中毒性巨肠炎、 腹泻、伪膜性肠炎以及艰难梭菌感染引起的肾盂肾炎、脑膜炎、腹腔及阴道感染、菌血症和 气性坏疽、抗生素相关性疾病以及并发症。
[0009] 上述应用，硫肽环素可用于艰难梭菌，包括敏感型菌株以及对抗生素耐药的艰难 梭菌引起的感染。所述抗生素为氨苄西林、头孢菌素、林可霉素、克林霉素、红霉素、四环素、 万古霉素、甲硝唑中的一种或多种。
[0010] 本发明所述的应用，硫肽环素通过灌肠、鼻胃管、直肠或者口服途径给药，优选口 服给药。
[0011] 本发明的另一目的在于提供一种治疗艰难梭菌感染性疾病及其并发症的药物制 剂，其药物活性成分为硫肽环素。
[0012] 上述药物制剂，优选硫肽环素口服制剂，所述制剂选自片剂、胶囊剂、薄膜包衣片、 咀嚼片、糖衣丸、混悬剂、糖衆、乳剂、□服冻干粉、□服液、胶浆剂、泡腾剂、颗粒剂或酊剂及 其相关缓控释制剂。
[0013] 上述硫肽环素口服制剂，包括硫肽环素和药学上可接受的药用辅料，所述辅料包 括粘合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、分散剂、助流剂、着色剂、乳化剂、稳定剂、增溶剂、潜溶 剂、pH调节剂、抗氧化剂、矫味剂、防腐剂、缓释材料、控释材料等中的一种或几种。
[0014] 上述硫肽环素口服制剂，所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、羟丙甲纤维素、 羟丙基纤维素、微晶纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素及其钠盐、明胶、阿拉 伯胶、瓜尔胶、黄耆胶、海藻酸钠等中的一种或几种；崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联 聚维酮、淀粉、羧甲基淀粉钠、羧丙基淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素等中的一种或 几种；填充剂选自乳糖、蔗糖、淀粉、改性淀粉、甘露醇、山梨醇、糊精衍生物（如糊精、麦芽 糊精）、纤维素衍生物（如微晶纤维素、纤维素）、硫酸钙等中的一种或几种；润滑剂选自硬 脂酸、硬脂酸I丐、硬脂酸镁、氢化植物油、巴西棕榈酸錯、滑石粉、聚乙二醇、硬酯酰富马酸钠 等中的一种或几种；助流剂选自微粉硅胶、滑石粉等；分散剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露 醇、磷酸氢钙等中的一种或几种。乳化剂选自SLS、吐温、泊洛沙姆、聚维酮、卵磷脂、硬脂 酸类、明胶、甲基纤维素、羟丙纤维素、聚氧乙烯、蓖麻油、蜂蜡，鲸蜡醇、蛋黄磷脂或大豆磷 脂等中的一种或几种；稳定剂选自泊洛沙姆、聚乙二醇、聚山梨酯中的一种或几种；增溶剂 选自聚乙二醇、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚维酮、泊洛沙姆、环糊精和卵磷脂中的一种或几 种；潜溶剂选自乙醇、丙二醇、DMS0、甘油或聚乙二醇中的一种或几种；pH调节剂选自盐酸、 醋酸、磷酸、碳酸、柠檬酸、磷酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、