苯达莫司汀的口服剂型的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是申请日2009年12月3号，发明名称为"苯达莫司汀的口服剂型"的中国 专利申请No. 200980154714. 5的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及包含苯达莫司汀或其可药用的酯、盐或溶剂化物的口服剂型。
【背景技术】
[0003] 苯达莫司汀（4-[5_[二（2-氯乙基）氨基]-1-甲基苯并咪唑-2基]丁酸，其是 一种氮芥）是一种具有双功能烷基化活性的烷化剂。其对应于以下结构式（I):
[0004]
[0005] 苯达莫司汀看来不会对其它烷化剂产生任何交叉耐药性，这在对已经接受过烷化 剂治疗的患者进行化疗方面具有优势。
[0006] 苯达莫司汀最初在德意志民主共和国（⑶R)合成。在1971年至1992年以商品名 Cytostasan?销售的商业产品中，盐酸苯达莫司汀为活性成分。从那时起，盐酸苯达莫司汀 在德国以商品名Ribomuslin?销售，并且广泛用于治疗慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋 巴瘤和多发性骨髓瘤。
[0007] 市售的产品包含盐酸苯达莫司汀冻干粉，该冻干粉用注射用水复溶而产生浓缩 物。之后用0.9%的氯化钠水溶液将其稀释，从而得到输注用的最终溶液。最终溶液通过在 约30分钟至60分钟的时间内进行静脉输注而施用给患者。
[0008] 苯达莫司汀的二-2-氯乙基氨基基团在水中的水解会导致药效降低和形成杂质 (B.Maas等（1994)，Pharmazie49:775-777)。因此在冻干粉复溶之后必须立即施用（通常 在医院或至少在医务监督下进行）。此外，已经报道，复溶过程是困难的。该过程可能需要 大于30分钟。另外，对负责将产品复溶的医疗专业人员来说，以2步的过程进行复溶是繁 琐且费时的。
[0009]Preiss等（1985)(Pharmazie40:782-784)比较了 7 位病人分别在以 4. 2mg/kg至 5. 5mg/kg的剂量经静脉内和经口施用之后，其血浆中盐酸苯达莫司汀的药物动力学。由市 售产品Cytostasan?制备的静脉输注液在3分钟内给药，而等价剂量的口服药物则以包含 25mg盐酸苯达莫司汀的胶囊形式服用。患者服用的胶囊数量为10至14个不等，即250mg至 350mg的绝对口服剂量。经口施用之后，在1小时之内可检测到最大血浆水平。经计算，平 均口服生物利用度为57%，范围为25%至94%，这显示出大的个体间差异（％CV= 44%)。
[0010]Weber(1991)(Pharmazie46 (8) : 589-591)研究 了盐酸苯达莫司汀在B6D2F1-小 鼠中的生物利用度，并且发现药物从胃肠道吸收得不完全，这使得生物利用度仅为约40 %。
[0011] 专利文献US2006/0128777A1记载了治疗癌症的方法，该方法的特征总体上在于 抗死亡细胞和含有苯达莫司汀的组合物。在这些组合物中有胶囊、片剂、药丸、粉末或颗粒 形式的口服剂型，其中，活性化合物可以与至少一种惰性赋形剂（例如蔗糖、乳糖或淀粉） 混合。然而，其没有举例说明具体的组合物。
[0012] 盐酸苯达莫司汀仅少量地溶于pH值为2. 0的水中，并且微量或极微量地溶于一系 列有机溶剂。然而，已经观察到其在乙醇和甲醇中显示出良好的溶解性。因此，不足为奇的 是，如Preiss等和Weber所研究的那样，口服苯达莫司汀组合物会产生相对较差的生物利 用度结果和大的个体间差异。
[0013] 考虑到市售的静脉用制剂一旦用水复溶会存在稳定性方面的问题，并且为了提高 患者依从性，长期以来人们一直需要一种含有苯达莫司汀的稳定剂型，该剂型易于对患者 施用，并且提供良好的生物利用度而没有大的个体间和个体内差异。
[0014] 发明概述
[0015] 为了解决上述问题，本发明人已经进行了详细的研究。他们最终成功地获得了本 发明的稳定的药物组合物。这些组合物适于经口施用，并且包含：作为活性成分的苯达莫司 汀或其可药用的酯、盐或溶剂化物，以及至少一种可药用赋形剂，所述组合物除了具有良好 的稳定性以外，还具有改善的溶出行为。
[0016]附图简要说明
[0017] 图1示出以现有技术胶囊（参照例1)的形式和以实施例2的液体填充硬胶囊制 剂的形式对小狗施用盐酸苯达莫司汀之后，所得的平均血浆浓度相对于时间的曲线。图1 明显示出，与现有技术的参照胶囊制剂相比，该液体填充硬胶囊制剂提供了更高的苯达莫 司汀最大浓度。
[0018] 图2示出以静脉用制剂（在德国以Ribomustin⑧销售）的形式以及以实施例2的 液体填充硬胶囊制剂的形式对癌症患者施用盐酸苯达莫司汀之后，所得的平均血浆浓度相 对于时间的曲线。
[0019]发明详述
[0020] 本发明涉及一种经口施用的药物组合物，该组合物包含：作为活性成分的苯达莫 司汀或其可药用的酯、盐或溶剂化物，以及可药用赋形剂，该可药用赋形剂为选自由聚乙氧 基化蓖麻油或其衍生物、以及环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物组成的组中的非离子表面 活性剂。
[0021] -个实施方案为药物组合物，其包含：作为活性成分的苯达莫司汀或其可药用的 酯、盐或溶剂化物，以及可药用赋形剂，该可药用赋形剂为选自由聚乙氧基化蓖麻油或其衍 生物、以及环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物组成的组中的非离子表面活性剂，其中，所述 组合物适合于通过装入明胶硬胶囊中而经口施用。
[0022] 另一个实施方案为以固体剂型的形式（明胶硬胶囊）经口施用的药物组合物，该 组合物包含：作为活性成分的苯达莫司汀或其可药用的酯、盐或溶剂化物，以及可药用赋 形剂，该可药用赋形剂选自由聚乙氧基化蓖麻油或其衍生物、以及环氧乙烷与环氧丙烷的 嵌段共聚物组成的组，并且优选选自由羟基硬脂酸聚乙二醇甘油酯（macrogolglycerol hydroxystearate)、聚氧乙稀-35-蓖麻油（polyoxyl-35-castoroil)和环氧乙烧 / 环氧 丙烷嵌段共聚物（TMuronic⑧L44NF或Poloxamer? 124)组成的组，其中，所述特定的非 离子表面活性剂的使用产生了这样的溶出行为：经根据欧洲药典使用转速为50rpm的桨式 装置在500ml、pH值为1. 5的溶出介质中测量，苯达莫司汀在20分钟之后溶出至少60%， 40分钟后溶出至少70%，且60分钟后溶出至少80%，并且优选的是，其产生了这样的溶出 行为：苯达莫司汀在10分钟之后溶出至少60%，20分钟后溶出至少70%，且30分钟后溶 出至少80%。
[0023] -个优选的实施方案为以固体剂型（明胶硬胶囊）经口施用的药物组合物，该组 合物包含盐酸苯达莫司汀、以及作为可药用赋形剂的羟基硬脂酸聚乙二醇甘油酯，其中，所 述特定的非离子表面活性剂的使用产生了这样的溶出行为：经根据欧洲药典使用转速为 50rpm的桨式装置在500ml、pH值为1. 5的溶出介质中测量，苯达莫司汀在10分钟之后溶 出至少60%，20分钟后溶出至少70%，且30分钟后溶出至少80%。
[0024] 本发明基于这样的出乎意料的发现：通过将某些非离子表面活性剂引入药物组 合物中可以获得具有特定且良好的溶出行为的稳定的苯达莫司汀组合物。已经发现，如果 将下列的可药用非离子表面活性剂用作包含苯达莫司汀或其可药用的酯、盐或溶剂化物作 为活性成分的药物组合物中的赋形剂，所述组合物在稳定性和降解产物、溶出情况、生物利 用度以及降低的生物利用度差异方面获得特别良好的行为，其中所述可药用非离子表面活 性剂选自由聚乙氧基化蓖麻油或其衍生物、以及环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物组成的 组，并且优选选自由羟基硬脂酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯-35-蓖麻油和环氧乙烷/环氧 丙烷嵌段共聚物（_Pluronic?L44NF或Poloxamer? 124)组成的组。在含有苯达莫司汀 的组合物中引入上述的非离子表面活性剂产生了这样的溶出行为：经根据欧洲药典使用转 速为50rpm的桨式装置在500ml、pH值为1. 5的溶出介质中测量，苯达莫司汀在20分钟之 后溶出至少60 %，40分钟后溶出至少70 %，且60分钟后溶出至少80 %，并且其优选产生了 这样的溶出行为：苯达莫司汀在10分钟之后溶出至少60 %，20分钟后溶出至少70 %，且30 分钟后溶出至少80%。
[0025] 以下对本发明进一步详细说明。
[0026] 表达方式"其可药用的酯"是指苯达莫司汀的任何可药用的酯，例如苯达莫司汀与 烷基醇形成的酯和与糖醇形成的酯。烷基醇的例子为C1-6-烷基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、 异丙醇、丁醇和叔丁醇。糖醇的例子为甘露醇、麦芽糖醇、山梨醇、赤藓糖醇、乙二醇、甘油、 阿糖醇、木糖醇和乳糖醇。苯达莫司汀酯的优选例子为乙酯、异丙酯、甘露醇酯和山梨醇酯， 最优选为苯达莫司汀乙酯。
[0027] 表达方式"其