用于治疗溃疡性结肠炎含磷脂酰胆碱的药物制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及包含磷脂酰胆碱的药物制剂，其用于治疗慢性炎症疾病，诸如溃疡性 结肠炎、特别是ASA-难治性个体中的溃疡性结肠炎。
【背景技术】
[0002] 磷脂酰胆碱（PC)为已知的一类天然出现的产物。在动物和植物组织中，发现它们 能够与其他脂类化合物一起作为卵磷脂的一个组分。典型的磷脂酰胆碱由下述结构成分 组成：磷酸、胆碱、脂肪酸和甘油。PC中脂肪酸残基的组成对磷脂酰胆碱的性质具有重要影 响。所述磷脂酰胆碱可以合成也可以从诸如大豆、其他植物或鸡蛋的天然原料中化学或机 械提取。磷脂酰胆碱通常在水中溶解度低但能在水中分散。它们在酸性条件不特别稳定。
[0003] 多种慢性炎症疾病，诸如溃疡性结肠炎，影响儿童和成人并带来严重后果。这些疾 病，诸如溃疡性结肠炎，其特征在于水性腹泻的频繁发作，伴随有血液和/或粘液。其他症 状包含痊挛、腹痛、便痛（painonopeningthebowels)、里急后重、有便未排空感（urgent andfrequentneedtoopenthebowels,thesensationofincompleteemptyingof thebowels)、恶心、无胃口、体重减轻、疲劳、皮疹、口腔溃疡、关节痛和贫血。慢性炎症疾病 和溃疡性结肠炎更多地影响结肠，而不是只影响直肠。症状随肠（bowel)内炎症程度以及 肠内壁是否出现溃疡而不同。慢性溃疡性结肠炎也可能引起肝脏改变、硬化性胆管炎，以及 可能增加患肠癌的风险。
[0004] 已有文献报道治疗慢性炎症疾病的一些方法，然而很多方法不应当长时间应用和 /或具有严重的副作用。
[0005] 文件W0 1995/18622描述使用2-羟基-5-苯基偶氮苯甲酸作为化疗防护物质用 于结肠疾病的治疗。W0 2000/07577中描述了使用磷脂酰胆碱用于肠道疾病的治疗。
[0006]US6, 677, 319公开使用包含磷脂酰胆碱的卵磷脂-组合物用于结肠炎的治疗，但 是所用的磷脂酰胆碱产物含有高含量的磷脂酰乙醇胺（PE)和磷脂酰肌醇（PI)。通常已知 的卵磷脂产物可以含有30% -70%以重量计的PC，还含有18% -21%的磷脂酰乙醇胺和 6% -8%的磷脂酰肌醇，这往往对药物或临床活性不产生或不显著产生作用。此外，所用的 磷脂酰胆碱产物的稳定性不尽如人意。
[0007]W0 2009/015891和EP-A2185158提到通过采用卵磷脂产物治疗患有类固醇依 赖的溃疡性结肠炎患者，然而该卵磷脂产物具有高含量的磷脂酰乙醇胺（PE)和磷脂酰肌 醇（PI)。该富磷脂酰胆碱的磷脂混合物（CentroplexFP)通常含有不低于30%的PC、 18 % -21 %的磷脂酰乙醇胺和6 % -8 %的磷脂酰肌醇。试验样品（Verum)含有43. 10 % 的Centrolex、微晶纤维素、硬脂酸镁和水合二氧化娃（hydratedsilica),并且包埋于 Eudragk1、
[0008]W.Stremmel在英国医药协会（BritishMedicalAssociation)的 ⑶T(Vol. 54,No. 7, 01July2005,pages966-971)上发表了用于慢性活性溃疡性结肠炎患 者的缓释（retardedrelease)磷脂酰胆碱制剂。这些PC-制剂包含大量的其他磷脂并且所 述缓释药剂产生一些诸如气胀的副作用。由于观察到这些副作用高频出现，需新型制剂以 提高患者依从性。W.Stremmel所采用的该富PC的磷脂混合物（SterpurP-30Granulat; 德国汉堡Stern-LecithinandSojaGmbH制）包含30%的磷脂酰胆碱、21%的磷脂酰乙醇 胺和8%的磷脂酰肌醇。缓释磷脂酰胆碱颗粒包含包埋于Eudrag^、AvicdKPH102(美国 FMC公司制）和SyloitT244(二氧化硅）的卵磷脂（Stern提供）。
[0009] 商业化磷脂酰胆碱/卵磷脂产物，诸如SigmaP5638,通常包含仅仅不足50%以重 量计的PC和大量的诸如磷脂酰乙醇胺（PE)以及磷脂酰肌醇（PI)。其他商业化磷脂酰胆碱 /卵磷脂产物包含大量的非极性脂类和/或磷脂酰乙醇胺衍生物。根据本发明的磷脂酰胆 碱产物（PC)可以描述为"几乎不含磷脂酰肌醇（PI)和磷脂酰乙醇胺（PE)"，相当于分别为 产物的所有脂类含量的不足〇. 1%w/w。
[0010]C.Vetter在2011年的欧洲肠胃病学和肝脏病学综述（European GastroenterologyandHepatologyReview) (Vol. 7,No. 2,May2011，pages104-107)上 发表了多种炎性肠病的治疗方案和已有疗法的新角度，然而该文献只是大致描述了采用卵 磷脂产物的临床研究，并没有对所用的药物制剂进行描述。
[0011]此外，W.Stremmel在纽约内科医学年鉴（AnnalsofInternalMedicine,New York) (Vol. 147(9),06. 11.2007)上公开了用于类固醇难治性慢性溃疡性结肠炎的磷脂酰 胆碱，但是该公开的磷脂酰胆碱产物包含大量的磷脂酰乙醇胺和其他磷脂类。
[0012] 溃疡性结肠炎是一种在成人和儿童常见的肠的慢性炎症疾病。其定义为结肠粘膜 的弥漫性炎症症状，可能从直肠扩散至盲肠，引起结肠粘膜糜烂。在该疾病的临床病程中， 在最初诊断为直肠乙状结肠炎的许多患者可观察到近端扩散。主要的临床表现为全结肠 炎、右侧结肠炎、左侧结肠炎、直肠乙状结肠炎和直肠炎。在某些病例中，除直肠或乙状结肠 炎症外可观察到独立的盲肠累及（involvement)。典型症状有腹泻带血、肠懦动时疼痛、痊 挛、发烧、贫血和体重减轻。
[0013] 溃疡性结肠炎的病因尚未知。基于流行病学检查，讨论观点是除了遗传倾向，其它 因素诸如环境影响也引发该疾病。紊乱的粘膜屏障似乎是该疾病的起始因素（initiating factor)，并且随后受到结肠共生细菌群的攻击引发该粘膜炎症。正常情况下，连续的、疏水 性的以及附着的粘液层保护粘膜细胞免于受到此类攻击。该层包含由磷脂酰胆碱和溶血性 磷脂酰胆碱组成的磷脂。
[0014] 发现典型的溃疡性结肠炎的治疗方法集中在控制爆发和减少进一步爆发或并发 症的几率。多年来，药物化合物美沙拉嗪（Mesalazine) (5-氨基-2-羟基-苯甲酸）是轻 中度溃疡性结肠炎的标准疗法。美沙拉嗪和药物化合物苏尔法沙拉嗪（Sulfasalazin)、奥 沙拉嗪（Olsalazine)及巴沙拉嗪（Balsalazine) -起命名为5-ASA-化合物。但是ASA-难 治性个体的数量一直在增加。许多个体变成5-ASA-难治性或不能耐受5-ASA-化合物，特 别是美沙拉嗪化合物。
[0015] 对溃疡性结肠炎和爆发的其他治疗方法包括类固醇疗法、使用免疫抑制剂、使用 TNF-拮抗剂和/或手术。虽然类固醇在减少炎症发作上通常有效，但长期使用类固醇伴随 有不良的副作用。本发明范围内的ASA-难治性表示使用上述5-ASA-化合物，特别是5-氨 基-2-羟基-苯甲酸，仍未有效改善溃疡性结肠炎疾病的症状。
【发明内容】
[0016] 本发明涉及通过使用特定磷脂酰胆碱产物的具体制剂来治疗溃疡性结肠炎。本发 明还涉及如权利要求所述的新制剂。
[0017] 磷脂酰胆碱负责建立保护性疏水表面，在粘膜防御过程中起关键作用。相比于克 罗恩氏病（Crohn'sdisease)患者和健康对照受试者，溃疡性结肠炎患者在他们的肠道粘 液中有明显较少的磷脂酰胆碱。受损的磷脂酰胆碱层可能导致炎症和溃疡。文献中磷脂酰 胆碱和其他脂类显示出抑制促炎信号过程并减轻溃疡性结肠炎造成的炎症活动。从小鼠和 大鼠的体内外试验看，磷脂酰胆碱主动分泌到回肠。磷脂酰胆碱通过结肠活动从盲肠连续 移动到直肠，直肠为供给磷脂酰胆碱的最后一个区域。
[0018] 本发明的一个目的是提供新型药物制剂用于溃疡性结肠炎的治疗，特别用于用传 统治疗（例如5-ASA、类固醇或免疫抑制剂）难治的患者的溃疡性结肠炎治疗。这些制剂比 现有的已知传统制剂的有限治疗方案具有改善的疗效和/或不太严重的后果或副作用。另 外，还观察到副作用（例如气胀）频率较低。
[0019] 此外，在许多情况下可以保持PC的每日剂量低，这会提高患者的顺应性。这些制 剂通常为多单元剂型，其存在于单剂量容器中，所述单剂量容器中装有对应一个给药时间 点的精确量的制剂，相比于在多剂量容器中提供并且由患者自己用量杯配分剂量（dose) 的现有制剂，其具有高的配分剂量均一性。
[0020] 由于一些个体即使用传统的长期类固醇和/或5-ASA治疗，疾病进展仍很差，所以 仍然需要新制剂提供更好的疗法。其他个体对类固醇和/或5-ASA治疗没有良好的反应或 基本没有反应。对于患有5-ASA难治性疾病的个体，有必要进行结肠摘除。
[0021] 本发明特别涉及一种包含用于缓解溃疡性结肠炎的至少一个症状的特定磷脂酰 胆碱产物（PC)的药物制剂。这个特定的磷脂酰胆碱产物（PC)结合特定辅料成为延迟释放 制剂，通常为多单元剂型，在单剂量容器中存在。
[0022] 在一个实施方案中，本发明的所述药物制剂包含：
[0023]a)至少一个式（I)的磷脂酰胆碱产物（PC)，
[0024]
[0025]其中：
[0026]R1为具有12-24个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸的残基，以及R2为具有12-24个 碳原子的饱和或不饱和脂肪酸的残基。R1和R2通常为具有14-22个碳原子的饱和或不饱 和脂肪酸的残基。
[0027] 所述式（I)中的两个脂肪酸链R1和R2通常不是一样的。本发明的一个实施方案 中R1的不饱和脂肪酸残基的百分比低于R2,例如R1具有不足70% (以重量计）的不饱和 脂肪酸而R2具有90%以上的不饱和脂肪酸。
[0028] 所述磷脂酰胆碱产物（PC)通常包含以下量的脂肪酸（占PC中脂肪酸总量的重量 百分比）：
[0029] 55 - 72 亚油酸
[0030] 10-18 棕榈酸
[0031] 07 - 15 油酸
[0032] 02 - 08 亚麻酸
[0033] 02 - 08 硬脂酸。
[0034] 此外，所述磷脂酰胆碱产物（PC)能够包含少量的具有12-24个碳原子的其他脂肪 酸残基（例如以重量计多达1. 5% )。
[0035] 所述磷脂酰胆碱产物（PC)优选占所述制剂中的所有脂质/磷脂成分的按重量计 的至少94%。
[0036] 根据本发明的所述磷脂酰胆碱产物（PC)也可以描述为"几乎不含磷脂酰肌醇 (PI)和磷脂酰乙醇胺（PE)"，相当于分别为所述制剂的所有脂质/磷脂成分的不足0. 1% w/w的磷脂酰肌醇（PI)和磷脂酰乙醇胺（PE)。
[0037] 在本发明的一个实施方案中，所用的磷脂酰胆碱产物（PC)包含以下量的脂肪酸， 或者基本上由这些脂肪酸（占PC中脂肪酸总量的重量百分比）组成：
[0038] 59 - 70 亚油酸
[0039] 12 - 17 棕榈酸
[0040] 07 - 15 油酸
[0041] 03 - 07 亚麻酸
[0042] 02 - 05 硬脂酸。
[0043] 通常的，所用的磷脂酰胆碱产物（PC)包含10% -15%的油酸残基，优选超过 10% -12%的油酸残基。
[0044] 进一步地，本发明的所述药物制剂包含：
[0045]b)至少一种可药用的辅料（并非磷脂）。
[0046] 通常，本发明的所述药物制剂包含几（二或多）种不同的辅料。
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