尺寸和数目）和/或CSF流速。在具有较 少开口的腔室和/或具有较慢的CSF流速的脑区域中可以使用较快的崩解剂。其还可通过 在向扩散腔室的递送之前或之后用机械能、电磁能、声能或其他能量处理微丸以削弱微丸 结构、创造用于流体进入的裂缝或其他结构缺陷或者引发微丸破碎成较小的片块来实现。
[0026] 在各种应用中，本发明的实施方式可用于将固体形式药剂或其他治疗剂递送至脑 中的任何位置，以治疗任何数目的其他神经状况。
[0027] 在用于使用本发明系统的方法的示例性实施方式中，药剂储器可以植入在选定的 递送部位（诸如颅底）或其附近。植入可使用开放式或微创手术来进行。在植入之前，可 向该药剂储器装载选定数目的微丸，以提供微丸向递送部位的长期（例如，数年）递送。一 旦植入，微丸可在数年中长期（例如，1年、2年、5年或更长时间）储存在装置中而无降解 或对微丸的有害作用（例如，药剂效力或疗效的损失）。该系统能够以定期间隔（例如，每 日、每周、每月一次等）或者响应于来自传感器的输入，向递送部位递送固体形式药物。在 后一种情况下，输入可指示出特定医疗状况或事件，诸如癫痫发作或其他发作的发病或发 生。本文所述控制器的实施方式可用于基于传感器输入和/或采用定期间隔递送的实施方 式的递送时间间隔来确定在何时开始递送。在任一情况下，所述控制器可向所述药剂储存 器件发送信号。在此其崩解/降解并被溶解在局部组织液中以治疗局部靶组织部位（例如， 其溶解于CSF中以治疗脑），或者其随后被吸收到血流中，在那里被运送至远程靶组织部位 (例如，肝脏、心脏等），或者全部两者。此外，可以基于来自提供对医疗状况的预测的生理 数据（例如，血糖）的传感器或者配置用于感测局部和/或血浆药剂浓度的另一传感器的 输入来递送微丸。在一些实施方式中，可以通过感测先前递送的微丸的崩解状态来控制微 丸递送。例如，当已确定前一微丸处于特定崩解状态时（例如，其已完全或基本上崩解），可 递送另一微丸。这可通过发送和接收来自微丸的信号诸如光信号、超声信号或电信号等来 实现。例如，对于光信号的使用而言，可以使用反射率测量来确定崩解状态。当反射率信号 下降至特定阈值之下时，可确定特定的崩解状态。类似的方法可用于反射超声或阻抗的使 用。微丸甚至可以包含各种回声剂或者不透光剂或其他助剂来增强反射的超声信号、光信 号或其他信号。微丸还可包括各种光学标记，所述光学标记具有被配置用于提供对微丸崩 解状态的指示的图案、尺寸或形状中的一种或多种。
[0028] 在植入之前或之后，可以在颅骨的顶部上钻一个钻孔并可以为其配备本领域已知 的钻孔适配器。颅内递送装置的导管或其他柔性递送构件可继而定位在头皮下，而连接至 所述药剂储器的近侧配件的近端被推进穿过所述钻孔和/或钻孔适配器，用于定位在脑中 的选定脑室或其他位置中。在推进所述导管穿过所述钻孔之后，继而将其推进穿过脑组织 并进入到脑的选定脑室中以便在所述脑室内定位扩散腔室。推进可在各种医疗成像模式 (例如，包括超声、迎光透视或MRI)的引导下进行。在一个或多个实施方式中，所述导管和 /或扩散腔室可包括一个或多个回声剂、不透射线剂、不透磁剂或其他标识物，以使用此类 图像引导来协助放置。
[0029] 如本文所述，所述导管和扩散腔室在推进期间以及当定位在选定脑室中时期望地 符合于所述脑室的形状，以便不导致对患者的任何显著的生理影响和/或神经影响，诸如 意识丧失、麻木、呕吐或CSF分泌减少（还设想到其他生理影响和神经影响）。在特定实施 方式中，定位所述导管和扩散腔室以便不使所述脑室壁变形超过约3nm，并且还设想到更大 和更小的量。另外，可以将它们定位成使得其对所述脑室施加不超过约20mmHg的压力，更 优选地不超过约15mmHg的压力。在各实施方式中，这可以通过配置所述导管和扩散腔室以 在达到该压力量之前具有足以变形的柔性而实现。根据一个或多个实施方式，这可以通过 不仅由柔性材料而且由一经暴露在CSF便软化的材料（诸如本领域已知的各种水凝胶材 料）制成所述导管和扩散腔室而实现。
[0030] 一旦定位在所述脑室或脑中其他位置上，CSF继而进入所述扩散腔室中，例如，通 过芯吸、毛细作用、扩散或其他输送现象。在药剂递送开始和/或所述扩散腔室可预填充有 患者自己的CSF之前，可以允许有足够的一段时间用于实现这一点。继而可以将药剂微丸 或其他固体形式药剂元件从所述药剂储器（或其他药剂储存器件）通过所述递送导管而推 进至所述扩散腔室之中。在此其溶解在所述扩散腔室内的CSF中，以形成药剂溶液。所述 药剂继而从所述腔室扩散入脑的所述选定脑室中，以提供治疗有效剂量的药剂，用于治疗 或预防诸如癫痫等状况。根据剂量和其他因素（例如，所述扩散腔室的配置，诸如所述扩散 区段中的孔径的尺寸、数目和位置），其还可被配置用于扩散到脑的其他脑室以便向脑的这 些区域提供所述治疗有效剂量。针对具有沿着所述导管（如本文所述的导管）的长度延伸 的通道的递送装置的实施方式，所述药剂可继而近侧地沿着这些通道在所述药剂溶液中扩 散或流动（例如，通过毛细作用）以到达脑的其他区域，该其他区域例如包括诸如运动皮层 等脑的表面区域。这样的扩散的量和速率可通过选择所述通道的长度和深度来控制。还可 以用涂层来处理该通道，以导致更大的流动量（通过毛细作用）。
[0031] 在以下参考附图更全面地描述本发明的这些及其他实施方式和方面的进一步细 To
【附图说明】
[0032] 图1为用于检测异常神经电活动（ANEA)的系统和装置的实施方式的平面图。
[0033] 图2a为示出放置和使用来自图1的实施方式的系统和装置以检测脑中的异常神 经电活动的侧视图。
[0034] 图2b为示出插塞在颅骨钻孔中的放置以及ANEA检测装置在脑中的组织部位的引 入的侧视图。
[0035]图2c为图示用于药剂或其他治疗剂向患者的脑的颅内递送的系统的实施方式的 侧视图。
[0036] 图2d为图示可用于图2c的实施方式中的药剂储存和递送器件的实施方式的侧视 图。
[0037] 图2el为图示了可用于图2c的实施方式中的药剂递送装置的实施方式的侧视图。
[0038] 图2e2为图2el的药剂递送装置的剖面侧视图。
[0039] 图2e3为跨图2el中的线2e3截取的图2el的药剂递送装置的截面图。
[0040] 图2e4为跨图2el中的线2e4截取的图2el的药剂递送装置的截面图。
[0041] 图2Π为图示可用于图2c的实施方式中的药剂递送装置的另一实施方式的侧视 图。
[0042] 图2f2为跨图2Π中的线2f2截取的图2Π的药剂递送装置的截面图。
[0043] 图2gl为可用于图2c的实施方式中的药剂递送装置的另一实施方式的侧视图。
[0044] 图2g2为可用于图2c的实施方式中的药剂递送装置的另一实施方式的侧视图。
[0045] 图2hl、图2h2分别示出可用于图2c的实施方式中的药剂递送装置的另一实施方 式的侧视图和剖面侧视图；图2h3、图2h4示出组装在一起的图2hl、图2h2的药剂递送装置 的侧视图。
[0046] 图2Π、图2i2分别示出可用于图2c的实施方式中的药剂递送装置的另一实施方 式的侧视图和剖面侧视图。
[0047] 图2jl、图2j2分别示出可用于图2c的实施方式中的药剂递送装置的另一实施方 式的侧视图和剖面侧视图；图2j3示出被弯折的图2jl、图2j2的药剂递送装置的侧视图； 图2j4、图，2j5和图2j6示出插入到患者的侧脑室中的图2jl-图2j3的药剂递送装置。
[0048] 图2kl、图2k2和图2k3分别示出可用于图2c的实施方式中的药剂递送装置的另 一实施方式的侧视图、剖面侧视图和前视图；图2k4示出跨图2kl中的线2k4截取的图2kl、 图2k2和图2k3的药剂递送装置的截面图。
[0049] 图2k5示出可用于图2c的实施方式中的药剂递送装置的另一实施方式的最远端 的侧视图；图2k6示出跨图2k5中的线2k6截取的图2k5的药剂递送装置的截面图。
[0050] 图2k7示出可用于图2c的实施方式中的药剂递送装置的另一实施方式的最远端 的侧视图。
[0051] 图21为可用于图2c的实施方式中的药剂递送装置的另一实施方式的剖面侧视 图。
[0052] 图3为展开的电极构件的远侧部分的剖面侧视图，其图示了使用导引器中的弯折 管腔以使电极构件偏转。
[0053] 图4a_图4c为示出定位在所述导引器内以偏转所述电极构件的偏转夹具的实施 方式的各个视图。图4a-图4b为透视图而图4c为正面剖视图。
[0054] 图5为示出从偏转器离开的电极构件的透视图。
[0055] 图6a为示出ANEA检测装置的实施方式的侧视图，其中所述电极构件以非展开状 态处于所述导引器内。
[0056] 图6b为示出ANEA检测装置的实施方式的侧视图，其中所述电极构件以展开状态 被推出所述导引器。
[0057] 图7a为示出处于展开状态中的电极构件的正交定向的透视图。
[0058] 图7b为示出处于展开状态中的电极构件的定向以及由其所限定的检测体积的透 视图。
[0059] 图8a和图8b为图示弯折电极的实施方式的侧视图，图8a示出具有突兀弯折的电 极的实施方式，图8b示出具有弧形弯折的实施方式。
[0060] 图9为图示包括绝缘套筒和导电芯的电极构件的实施方式的侧视图。
[0061] 图l〇a-图10b是电极构件的实施方式的剖视图。图10a图示了具有实心导电芯 的电极构件，而图l〇b图示了具有至少一个内腔的电极构件。
[0062] 图11为利用笛卡尔坐标系图示电极构件的对准的图形视图。
[0063] 图12为利用笛卡尔坐标系图示电极构件的对准以及图示由于异常神经电活动而 生成该电极构件的电压的组合图形视图和示意图。
[0064] 图13为图示了由异常神经电活动产生的电场矢量及其极化分量的图形视图。
[0065]图14为示出与ANEA检测装置的各实施方式一起使用的控制模块的实施方式的框 图。
[0066] 图15为药剂递送器件的实施方式的框图/侧视图。
[0067] 图16a-图16e为图示用于引入导引器和展开电极构件以检测脑中的靶组织部位 中的异常神经电活动的病灶的方法的侧视图。图16a示出颅骨中的钻孔开口。图16b示出 钻孔插塞在所述钻孔开口中的放置。图16c示出导引器穿过钻孔插塞的引入和推进。图 16d示出导引器的完全推进。图16e示出将电极构件展开成用于检测病灶的配置。
[0068] 图17a和图17b为脑中的随时间推移的电场矢量的方向的三维曲线图；图17a是 在一段正常活动的时期内，而图17b是在脑中的一段异常神经电活动的时期内。
[0069]图18是在脑中的正常和异常神经电活动期间随着时间推移的电场矢量的幅值的 曲线图。
[0070]图19是脑的脑室系统的透视图。
【具体实施方式】
[0071] 本文描述的各实施方式提供用于检测和治疗各种神经事件或状况（诸如癫痫、偏 头痛、抑郁以及各种非癫痫发作等）的系统、装置和方法。许多实施方式提供用于在由异常 活动引起的事件或状况的实际物理表现之前检测诸如异常神经活动和/或皮层扩散性抑 制（CSD)等异常活动（例如，在癫痫发作、偏头痛或者其他神经事件或状况的发生之前检测 电活动和/或CSD)并继而使用该信息来开始药剂递送以预防癫痫发作或其他神经事件或 减少其持续时间的装置和方法。特定实施方式提供用于通过向脑的一个或多个脑室或者其 他区域递送固体形式药物来治疗癫痫和其他神经状况的装置和方法。特定实施方式提供用 于通过向脑中的脑室递送固体形式药物来治疗癫痫或其他神经状况的装置和方法，其中所 述药物包含于扩散腔室中以便允许该药物溶解在脑的脑脊液中。在图2el至图2中1示出 了根据各实施方式的扩散腔室，图中示出扩散腔室300 (图2el-图2ef2)、扩散腔室301 (图 2gl)、扩散腔室302(图2g2)、扩散腔室300a(图2hl-图2h4)、扩散腔室300b(图2il、图 2i2)、扩散腔室300c(图2jl-图2j6)、扩散腔室300d(图2kl-图2k4)、扩散腔室300dl(图 2k5-图2k7)以及扩散腔室300e(图21)。在一个或多个实施方式中，装置的部分（例如， 包括扩散腔室的远侧部分）具有足够的柔性，以在被推进到脑的脑室中时符合于该脑室的 形状。另外，这样的部分期望地具有足够的柔性，以便不引起足以导致显著生理影响（诸如 CSF分泌减少、意识丧失、呕吐、麻木等）的脑室表面的变形。
[0072] 另外，许多实施方式提供用于向脑内的各区域颅内递送一种或多种药剂的装置、 系统和方法。此类药剂可被这样递送以通过预防、减缓异常神经活动和/或皮层扩散性 抑制的波或者缩短其持续时间来预防癫痫发作、偏头痛或其他神经状况或者缩短其持续时 间。
[0073] 在一个实施方式中，至少部分地在脑中植入包括合适定向的电极构件的装置，所 述电极构件被配置成能够检测和定位脑中的异常神经电活动的方向。特定实施方式可以检 测和解译由异常神经电活动的病灶或其他起源生成的电场。在一个实施方式中，此类信息 被确定和解译为癫痫发作或其他神经事件或状况的发病的标识物。
[0074] 在一个或多个实施方式中，癫痫发作或其他神经事件或状况的发病的标识物可用 于控制治疗量的药剂（诸如离子共转运体拮抗剂）的递送，以阻止、减缓或减少异常神经 电活动的持续时间和/或皮层扩散性抑制的波的持续时间，以便预防或减少发作的持续时 间。在一个或多个实施方式中，离子共转运体拮抗剂可对应于阳离子-氯化物共转运体拮 抗剂。进一步更具体地，所述阳离子-氯化物共转运体拮抗剂可对应于袢利尿剂，诸如呋塞 米和/或其类似物和衍生物。
[0075] 更进一步地，本文所述实施方式提供对患者脑中可能引起癫痫发作前期事件或癫 痫发作事件的异常神经电活动（ANEA)的检测。在一个实施方式中，可以从患者的脑或颅骨 内部检测由ANEA引起或以其他方式与ANEA相关联的电场。由所述电场来确定电场矢量特 性。电矢量被解译为癫痫发作前期事件或癫痫发作事件的标识物。所述标识物可对应于有 可能是癫痫发作预兆的特性。根据一个或多个实施方式，检测所述电场可以是以在ANEA时 检测颅骨或脑中的电极上的电压（或电流）的形式进行。标识物可继而用于递送治疗有效 剂量的药剂。
[0076] 现参考图1-图3,本发明的各实施方式提供系统5和装置10,用于检测异常神经 电活动（ANEA)和/或皮层扩散性抑制。系统5包括本文描述的装置10和控制模块80。装 置10包括具有一个或多个内腔25的导引器20、参考电极35和多个电极构件30,所述多个 电极构件30可在内腔25中推进以展开到脑组织中。电极构件30在定位于导引器中时具 有非展开状态，并且在被推出导引器时具有展开状态。在展开状态中时，电极构件可具有弯 折形状30B。该弯折形状可用于限定检测体积DV，用于检测ANEA的病灶F。
[0077] 导引器22具有近端21和远端22,并且被配置用于插入到患者的颅骨S中，以便将 电极构件30定位在脑B中的靶组织部位TS处。近端21可被配置成耦合至一个或多个电连 接器、流体连接器或其他连接器40。电连接器40的实施方式可包括诸如USB和Firewire 连接器等标准连接器，并且可被配置成耦合至外部处理器、A/D转换器和类似的电路。连接 器40还可包括通信端口，诸如RF端口或红外端口。在许多实施方式中，连接器40被配置 成耦合至外部控制模块80。在这些实施方式中和相关实施方式中，连接器40可以经由连接 构件45而耦合至模块80,所述连接构件45可包括电气线路以及一个或多个内腔46,所述 内腔46用于递送包括含有药剂的流体在内的流体以及固体。在一个或多个实施方式中，构 件45可对应于导管（诸如用于CSF分流的类型）并且可被配置成皮下植入在患者的头皮 之下。
[0078] 在各实施方式中，导引器20可被配置用于穿过颅骨S中的开口 0而直接引入至脑 组织中，或者其可以经由插塞装置或其他颅骨口装置60而被引入，所述颅骨口装置60诸如 为钻孔插塞61，其被配置成放置并固定至钻孔BH中（如图2a和图2b中所示）。通常，插 塞60包括诸如夹具或其他固定机构等锁定装置62,该锁定装置62将导引器20锁紧或固 定至插塞60,以使得导引器20不会在插入之后移动。导引器20还可由插塞60上的法兰 64(或其他合适的结构或机构）稳定。插塞、导引器或锁定装置中的一个或多个可包含传感 器63,以检测导引器的移动或者以其他方式检测导引器的未锁定状态或其是否已经以其他 方式变得松动。合适的传感器63包括接触传感器、霍尔效应开关、加速度计或类似的器件。 传感器63可耦合至本文讨论的控制模块80中的电路，以在导引器20不再处于固定状态的 情况下警告患者或医疗护理者。该电路可包括各种滤波器（例如，低通、高通等），以从归因 于导引器20从锁定装置62中松动的移动中过滤掉归因于正常的头部运动和身体运动的移 动。
[0079] 远侧导引器端22可配置具有锥形或其他相关形状，并且可以是组织穿透性的以 促进向脑组织中的引入。导引器还可被配置用于在导丝（未示出）上行进，该导丝被